卞壸出身官宦之家,祖父卞统曾任琅邪内史,父亲卞粹兄弟六人,"并登宰府",世称"卞氏六龙"。卞壸成年时已有名誉,得司兖二州和齐王司马冏辟命,但卞壸都不应命。后父亲卞粹被长沙王司马乂所杀,卞壸回乡。
东晋建立后,任太子中庶子,后转散骑常侍,侍讲东宫。后又先后担任太子詹事、御史中丞等职。卞壸前后居师佐之位,尽匡辅之节,颇为王公大臣敬畏。
325年,明帝病重,卞壸与司徒王导、车骑将军郗鉴、丹杨尹温峤、护军将军庾亮及领军将军陆晔一同遗诏辅助太子,任顾命大臣,并任右将军,加给事中、尚书令。成帝登位后,他与庾亮共掌机要。
卞壸兢兢业业勤于吏事,以匡风正俗为已任,不肯随波逐流。有人说他:"卿恒无闲泰,常如含瓦石,不亦劳乎?"他说:"诸君以道德恢宏、风流相尚,执鄙吝者非壸而谁!"由此可见他为国事任劳任怨的博大胸怀。当时贵族子弟多以放浪形骸、清淡不倦的王澄、谢鲲等人为旷达,他却认为这些人"悖礼伤教,罪莫斯甚,中朝倾覆,实由于此。"此言大有见地,可谓入木三分。
327年东晋大臣庾亮正式征召苏峻,苏峻于是联合祖约以讨庾亮为名起兵。卞壸便复任尚书令、右将军、领右卫将军。次年,苏峻进军到东陵口,卞壸再被任命为都督大桁东诸军事、假节,加领军将军、给事中。卞壸后率领郭默和赵胤等在西陵与苏峻军大战,为苏峻破城而入。
卞壸于是撤退,并归遇符节谢罪。及后苏峻攻青溪,卞壸又与诸军抵抗,但仍战败,更被苏峻火烧宫寺。在战斗中, 卞壸背疮未合,但胸怀报国之心,身先士卒,英勇杀敌,终因不支,壮烈殉国,时年四十八岁。其二子卞眕、卞盱,见父殉国,为报父仇,相随杀入敌军,亦力战而死。
329年,苏峻之乱平定,经朝议,追赠卞壸侍中、骠骑将军、开府仪同三司等荣衔,谥号"忠贞",祀以太牢。赠子眕散骑侍郎,盱奉军都尉。
东晋孝武帝司马曜敕命大臣翟汤书赞成卞壸遗像:"子死于父,父丧于君;公均摊涉逝,公图永存,洁之似玉,清之如水;节义忠孝,萃于一门。"
明成祖朱棣称赞卞壸父子忠贞行为:"父将一死报君恩,二子临戎忍自存。慨慷相随同日尽,千古忠孝表清门。"