中性粒细胞是如何突破血管屏障来消灭病原体的?(中性粒细胞是如何提升)

来源：返朴 ID：fanpu2019

2020年新年伊始，新型冠状病毒在中国蔓延，酒精、84消毒剂等普通消毒产品一度成为紧缺产品。莫慌，几百万年前，我们的身体演变成了一个功能强大的微型84消毒液工厂，是血液中的一种免疫细胞——中性粒细胞。然而，随着研究的深入，人们发现，如果在错误的时间和地点被激活，最初保护人类的中心粒细胞也会攻击身体，引发一场炎症风暴。

撰文|贺文辉（陆军军医大学基础医学院生物化学与分子生物学教研室)

蜘蛛侠在人体内

中性粒细胞（neutrophil）虽然直径只有10-20微米-20微米左右，但数量极大——人体每分钟可形成800万个中性粒细胞。它就像一个不规则的球，中心有杆状或分叶状细胞核，叶与叶之间“藕断丝连”；成熟后会有一个小的高尔基体、一些线粒体和几个核糖体或粗糙的内质网，使其功能更加完整。

中性粒细胞结构图|

在中性粒细胞的细胞中，散布着既不嗜碱也不嗜酸的中性粒子，大小只有0.2~0.4微米。不要低估这些颗粒，这是中性粒细胞的秘密武器。它们富含多种酶——初级颗粒含有髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）、溶菌酶（lysozyme）、弹性蛋白酶、组织蛋白酶B等。——这些丰富的酶参与细胞的吞噬和消化[1]。俄罗斯生物学家埃黎耶发现了这个秘密·梅契尼可夫（Élie Metchnikoff），因此，他获得了1908年诺贝尔医学奖。此外，在探索相关酶的过程中，他意外发现了益生菌，并证实酸奶中富含的益生菌可以促进上述酶的释放，从而促进细胞的吞噬和消化。由此，酸奶在欧洲受到大力推广，逐渐成为人们日常畅享的饮品之一。

2004年，马克斯普朗克研究所Volker Brinkmann当人们发现中性粒细胞就像蜘蛛侠，可以“吐丝结网”，而且这个网的威力极大，不仅能诱捕病原体的屏障，限制病原体的传播和炎性介质的传播，还能起到抗菌作用，直接杀灭病原体，并通过自己“网络交通”促进各种抗菌因种抗菌因子的快速集中，有效发挥作用[2]。Brinkmann称为中性粒细胞外诱捕网NETs（neutrophil extracellular traps）。这一发现开辟了中粒细胞系研究的新领域[3]。

NETs荧光显微镜图(40倍镜)绿色NETs，蓝色是细胞核[19]

歼灭行动

中性粒细胞是各种病毒和细菌的杀手，即使是新冠肺炎冠肺炎也无法与之竞争。那么中性粒细胞行歼灭呢？

当病原体进入人体时，它就会被接受“岗哨”淋巴细胞被贴上标签——抗体。注意！有一波神奇的操作：有些标签也有自己的标签“调味剂”，也就是说，调理素可以使病原体的味道比中性粒细胞更好“美味”，让后续的吞噬作用更加强大高效。

突破岗哨的病原体开始感染组织，中性粒细胞仍在血液中巡逻。所以问题是，中性粒细胞是如何突破血管屏障来消灭病原体的？这就提到标签的魔力——一旦中性粒细胞发现标签病原体，就会减速。在粘附分子的帮助下，粘附在病原体所在区域的血管内壁上，然后在其他交联分子的作用下，通过细胞之间的紧密连接渗透到感染的组织中，与病原体进行正面对抗[4]。

聪明的中性粒细胞永远不会给病原体任何逃脱的机会。它用吞噬体的囊泡包裹病原体，然后严格消毒。消毒工具是最熟悉的84消毒剂。

众所周知，84消毒剂是一种含氯消毒剂，其主要成分是次氯酸钠。次氯酸钠是一种强电解质，电离成次氯酸根离子（ClO-），次氯酸根可与病毒外壳或细菌细胞壁结合，氧化还原，使病毒和细菌分解。次氯酸根离子进一步水解产生次氯酸，分子小，容易扩散到细菌表面，穿透细胞壁细胞膜，氧化细菌酶失去活性；次氯酸分解产生新的生态氧[O]，极具氧化性，可以破坏蛋白质的结构，导致机体DNA复制失败，无法繁殖，身体失去功能，最终失去感染能力[5]。

巧合的是，中性粒细胞中有一种超高效率“84消毒液”——次氯酸工厂。髓过氧化物酶和过氧化氢在这个小工厂（H2O2)与氯离子发生氧化反应，产生次氯酸。其中，髓过氧化物酶来自中性粒细胞，过氧化氢是细胞吸收的氧（O2)通过线粒体膜结合酶（NADPH氯离子是由体内物质代谢产生的。其产品次氯酸是最有毒、最丰富的氧化剂，能迅速攻击氨基酸、核苷酸、多烯酸、抗坏血酸、硫醇、硫醚、胺等多种生理相关分子。这家超级迷你消毒厂的生产规模非常惊人。科学家们进行了定量分析。在2小时的孵化时间内，大约可以产生106个活化的中性粒细胞 2×10-7 mol 这些次氯酸足以在几毫秒内破坏次氯酸 1.5 十亿大肠杆菌[6]！

那么这种消毒剂能杀死这场疫情幕后的新型冠状病毒吗？答案当然是肯定的。新冠肺炎的外观看似复杂，但实际上与其他病毒相似，主要由两部分组成:外层是由蛋白质组成的外壳包裹，内层主要是遗传物质(核酸)。因此，次氯酸对其有很强的杀伤作用，也是中性粒细胞与新冠肺炎抗衡的法宝。

然而，新冠肺炎在体内具有很强的复制能力，给中性粒细胞造成了过载的工作量。漏网的新冠肺炎会趁机转移到组织继续增殖，攻击我们的器官。此外，新冠肺炎还会导致体内大量细胞因子无法控制的释放，导致系统性炎症和过度免疫，即“细胞因子风暴（cytokine storm）”。因此，我们需要对患者使用抗感染药物。

冠状病毒结构图|图片来自Wikipedia@scientificanimations

法国化学家贝托莱伯爵提到了84消毒剂，不得不提到它的发现者（Claude Louis Berthollet，1748-1822）。然而，他最初的发现不是用于消毒，而是用于工业漂白。1820年，法国工业促进会对1500法郎提供了高额奖励，可以避免尸体腐烂，分离动物腹膜。拉巴拉克，化学家（Antoine-Germain Labarraque，1777-1850)在贝托莱伯爵开发的次氯酸钾溶液的基础上，用廉价的氢氧化钠代替原来的钾碱溶液，产生次氯酸钠，既能除臭又能防腐，并命名为拉巴拉克水 （Eau de Labarraque），最后拿到了这笔丰厚的奖金。然而，让他出名的事件是，1824年，法国国王路易十八死于坏疽，死后尸体发臭。拉巴拉克成功地用浸泡在氯化水中的床单去除了气味，并获得了法国科学院的奖项。在1832年的巴黎霍乱瘟疫中，拉巴拉克水首次在人类瘟疫史上发挥了关键作用。

言归正传，经过一番消毒，病原体已经受到重伤，此时，中性粒细胞迅速激活膜上NADPH 氧化酶产生大量氧自由基(如超氧阴离子)和羟自由基，并通过脱粒释放秘密武器——各种蛋白酶同时分泌各种趋化因子，诱导其它免疫细胞进入感染部位，集中歼灭病原体，整个过程快速、准确、稳定，一气呵成[7]。战后，战场一片狼藉，如果发现伤口化脓，那就是中性粒细胞杀伤病原体留下的痕迹。当然，由于中性粒细胞占白细胞的比例不同，其歼灭能力也不同。例如，成人的正常比例为50%-70%，6岁以下儿童的正常比例为20%-40%，这也是儿童抵抗病毒能力低于成人的原因之一。此外，中性粒细胞在不同物种中的比例也不同，如大约50%的马、牛、羊和实验性啮齿动物。

疫情缓解，援鄂医务工作者凯旋。然而，完成歼灭的中性粒细胞并不幸运。由于储存的能量有限，既不能补充也不能分裂。因此，中性粒细胞的寿命很短，在结缔组织中只能存活2~3天。杀死病原体后，中性粒细胞逐渐变平，粘附在基质上，等待最后的绽放。此时此刻，细胞中的颗粒开始激活，细胞核染色质浓缩，叶核消失，颗粒膜与核膜融合，颗粒中的蛋白质和染色质混合。最后，细胞膜破裂，颗粒蛋白附着的染色纤维释放到细胞外[8]。像烟花一样悲壮，华丽像蜘蛛侠吐出的丝网。这种丝网非常强大，可以捕捉未来的病原体——这是本文开头介绍的中性粒细胞外诱捕网NETs。

随着对NETs人们发现，NETs它参与了各种疾病的病理过程，几乎在肿瘤发展和进展的每个阶段都起着关键作用。一些科学家认为，NETs是双刃剑——它的功能不仅限于捕捉病原体——现有的实验证据表明：NETs形成和消除失衡是自身免疫性疾病的原因之一，包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、白塞氏病等[9-10]。另外有报道NETs细胞外DNA具有细胞毒性和血栓形成作用，是炎症和血栓形成的桥梁[11]。不过，对NETs认知免疫、炎症、血栓形成和癌症的病理生理作用NETs的靶向抑制物研制以及相关疾病的治疗提供了一个崭新的方向。

体积小，潜力大

随着人类对中性粒细胞认知的加深，科学家们发现中性粒细胞不仅仅是一个“钢铁直男”，而且是一个“大暖男”：它能与T细胞相互作用，促进血管生长，确保胎盘的正常发育，呵护着每个孕妈妈。遗憾的是，患有先兆子痫的女性的中性粒细胞则不能与T细胞相互作用，孕期会出现头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状[12]。伦敦大学玛丽皇后学院Nadkarni中性粒细胞有望成为妊娠并发症的潜在治疗目标[13]。

中性粒细胞也是对过敏性鼻炎和哮喘患者的重要救援。在一项新的研究中，来自帝国理工学院、苏格兰格拉斯哥大学、西班牙瓦伦西亚大学和比森癌症研究所的研究人员HDM(屋尘螨)诱发的过敏性气道疾病为模型，确认中性粒细胞耗尽后，会诱发辅助T细胞2型（Th2）炎症，导致上皮重塑，加剧气道阻力，发现中性粒细胞受到限制TH2过敏性气道炎发挥了意想不到的调节作用[14]。

不幸的是，如果中性粒细胞在错误的地方或时间被激活，它们就会变成“黑蜘蛛”。原本用来消除入侵病原体的机制也会破坏健康的组织。例如，中性粒细胞会诱导平滑肌细胞死亡，加重动脉粥样硬化[15]。此外，急性主动脉夹层发生后，中性粒细胞会大量增殖和释放IL-6(白介素6)和MMP-9(基质金属蛋白酶9)促进急性主动脉夹层发生后的外膜炎症反应过程，最终导致夹层张破裂[16]。

随着疫情在全球蔓延和爆发，许多国家和领域的科学家都投资了新型冠状病毒的研究。武汉大学中南医院的最新研究结果首次披露了死亡患者的病程特征，发现死亡患者的中性粒细胞计数继续增加，表明病毒诱发的细胞因子风暴导致嗜中性粒细胞增多，相关研究于2月7日在线发布JAMA杂志上[17]。通过分析新冠肺炎患者的临床特肺炎患者的临床特征，一致发现肺炎患者，尤其是重症肺炎患者，有很多炎症因素(如IL-6、TNF等)显著增加[18]。也就是说，由这些因素的急剧增加引起的细胞因子风暴一直是冠状病毒和其他严重感染患者疾病进展和死亡的重要驱动力之一，包括免疫细胞（T细胞、巨噬细胞和NK主要原因是细胞的快速增殖和高度原因，中性粒细胞也参与了这些因素的释放和发生，但具体机制需要进一步研究。

细胞因子风暴发生过程[20]

然而，西班牙马德里国家心血管疾病研究中心 （CNIC） 科学家们最近发现，中性粒细胞有一个特殊的修复系统，可以逐渐降低其发动毒性攻击的能力。此外，随着年龄的增长，中性粒细胞在损害健康组织之前，会通过这个修复系统消除颗粒中的有毒物质，从而失去攻击性能力，堪比一“红黑蜘蛛侠”的较量。

Spider-Man 3|http://www.impawards.com/2007/spider_man_three_ver4.html

I’ll Chase “COVID-19” Away

中性粒细胞作为人类最丰富的循环免疫细胞，当病原体威胁我们机体时，它们如同蜘蛛侠，第一个到达感染或炎症的“一线”，消除问题的根源，尽最大努力保持人体的第一道防御线，就像唱歌一样：

Dear my host：

I see your monsters， I see your pain。

I know your problems，I‘ll chase them away

I‘ll be your lighthouse I’ll make it okay

And I‘ll be here like you were for me

So just trust me，let me in！

You‘ve got the chance to see the light

I am neutrophil。