柳叶刀:瑞德西韦治疗中国重症新冠肺炎患者无显著疗效 靴子落地(柳叶刀瑞德西韦)

原标题：柳叶刀：瑞德西韦治疗中国重症新冠肺炎患者无显著疗效

靴子落地。

4月29日，顶级医学杂志《柳叶刀》在线正式发布了瑞德西韦首次临床试验的数据结果。这是在中国湖北省十家医院为重症新冠肺炎开展的（COVID-19）患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。

简而言之，临床试验结果表明，与安慰剂相比，新冠肺炎患者的临床改善时间、死亡率或病毒清除时间并没有显著提高。

换句话说，瑞德西韦的疗效并不明显。

同日，吉利德和美国国家卫生研究所宣布，其临床试验显示瑞德西韦显示出积极的效果，并已达到其主要目的地。晚期瑞德西韦治疗的患者比接受安慰剂的患者恢复得更快。

由于新冠肺炎到目前为止还没有特效药物，疫苗还在路上。从1月底和2月初开始，关于瑞德西韦是否有效的讨论几乎每周都很流行。回顾瑞德西韦“成名史”，结果仍然取决于严格的临床试验数据。

“成名史”

瑞德西韦（Remdesivir）它是一种核苷酸类似物，最初是吉利德为埃博拉病毒开发的，但它对埃博拉的作用并不明显。因为它证明了体外和体内的动物模型SARS和MERS等病毒病原体均有活性，研究人员推测它对于此次的新冠肺炎也有效。

2020年1月19日，一名35岁汉的35岁男子在华盛顿州被诊断为新冠肺炎，后医生使用“同情用药”瑞德西韦的注射方式大大改善了该男子的临床状况，瑞德西韦“一战成名”。

当时是中国疫情焦虑的时期，中国研究人员立即开始在武汉开展瑞德西韦新冠肺炎临床试验。2月2日，中日友好医院宣布:“武汉疫区中日友好医院牵头瑞德西韦（Remdesivir）治疗2019-nCoV新型冠状病毒临床研究为抗击疫情带来曙光。”

中日友好医院呼吸与危重医学科主任曹斌团队在武汉发起了两次试验。ClinicalTrials.gov注册信息显示，重症和轻度疾病的两个试验注册日期分别为2月6日和2月5日。预计将于4月底结束。

随着全球疫情的蔓延，瑞德西韦先后在美国和世界其他疫情严重的国家进行了临床试验，包括研究人员和吉利德。

全球翘首以盼瑞德西韦“揭盲”4月10日，吉利德科学董事长兼首席执行官针对瑞德西韦在全球的进步Daniel O’Day瑞德西韦目前已启动7项临床试验，预计将于4月底获得瑞德西韦对重症患者研究的初步数据，但在中国“对重症患者的研究因入组停滞而停止。”

与此同时，吉利德在新英格兰医学杂志上发布了瑞德西韦（remdesivir）针对重症新冠病毒肺炎患者采用同情用药（compassionate use）治疗结果。对瑞德西韦治疗的严重同情Covid-在53例住院病人中，有36例(68%)观察到临床改善。但缺乏对照组试验，数据有限。

4月15日，曹斌团队在世界上最大的临床试验登记中心更新了这两项试验的信息，重症状更新为“终止”，轻中症状更新为“暂停”，理由均为“COVID-19在中国的流行得到了很好的控制，目前不合格的患者可以纳入。”

由于瑞德西韦寄予厚望，2020年一季度吉利德市值上涨14.5%，股价触及新高。

戏剧性始于一周前的4月23日，因为世卫组织一次“误操作”让中国临床试验结果提前意外曝光，称其疗效令人失望。吉利德当天股价突然下跌，一度下跌8%以上，收跌4.34%。

这个测试是柳叶刀发布的结果。吉利德世界首席医务官当天Merdad Parsey代表公司紧急发表声明称，“我们认为这篇文章包含了对研究的不恰当描述。由于入组率低，研究提前终止，其数据不足以支持统计结论。”

一周后，《柳叶刀》发布了曹斌的团队“不尽如人意”美国国家卫生院和吉利德坚持说瑞德西韦仍然有效。

根据吉利德发布的时间表，将公布一些临床试验。

中国临床试验结果

曹斌团队在中国湖北十家医院进行了随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。入院后经实验室确诊合格患者SARS-CoV-感染的成年人（≥18岁)，室内空气或血液中氧饱和度不超过94%，动脉血氧分压和吸入氧分压不超过300% mm Hg的比率，以及放射学确定的肺炎。

然后以2:1的比例随机分配给瑞德西韦静脉注射(第一天200 mg，然后在第2-10天100 mg，每天输注一次)，或相同剂量的安慰剂输注10天。允许患者同时使用lopinavir–ritonavir，干扰素和皮质类固醇。

主要临床终点是在随机分组后28天内实现临床改善。临床改善以先到者为准，定义为将患者的入院情况减少两点，或实时从医院出院。

六点量表如下：死亡= 6.体外膜氧合或机械通风入院= 5； 无创通风或高流量氧气疗法入院= 4.氧气治疗入院(但不需要大流量或无创通风)= 3.入院但不需要氧气治疗= 2； 已出院或已达到出院标准(定义为临床恢复即发热正常，呼吸频率<每分钟24次呼吸，室内空气中外周血氧饱和度> 94%，至少72%至少72% h）= 1。

2020年2月6日至2020年3月12日，筛选出255名患者，其中237名符合条件。158名患者接受了瑞德西韦治疗，79名患者接受了安慰剂治疗。安慰剂组的一名患者在随机分组后撤回了之前的书面知情同意书，因此有意治疗患者（ITT）包括158名和78名患者。

3月12日以后，由于武汉疫情得到控制，没有按照计划规定的终止标准进入小组。数据安全监测委员会建议终止研究，并于3月29日分析数据。

结果表明，瑞德西韦的使用与提高临床疗效的时间无关（HR=1.23， 95% CI，0.87-1.75）。两组28天死亡率相似(瑞德西韦组22例死亡[14%]安慰剂组10(13%)；差异1·1%[95%CI -8·1至10·3]）。但在症状持续10天或更短的患者中，瑞德西韦治疗患者的临床改善时间远快于安慰剂治疗患者（HR=1.52，95% CI，0.95-2.43）。

102名(66%)患者接受瑞德西韦治疗，78名安慰剂接受者中50名(64%)发生不良事件。最常见的不良反应是便秘、低白蛋白血症、低钾血症、贫血、血小板减少和总胆红素升高。在安慰剂组中，最常见的是低白蛋白血症、便秘、贫血、低钾血症、天冬氨酸转氨酶、血脂和总胆红素。

研究人员认为，瑞德西韦在对重度新冠肺炎患者住院的成年患者的研究中没有表现出显著的临床效益。然而，需要更多的研究来证实早期治疗者临床改善时间的减少。

虽然在冠状病毒感染的临床前模型中有很强的抗病毒作用，但瑞德西韦并没有导致这项研究SARS-CoV-2 RNA负载或上呼吸道或痰标本的可检测性显著降低。研究发现，瑞德西韦有足够的耐受性，没有发现新的安全风险。此外，对于重度新冠肺炎患者来说，更长的疗程和更高的剂量是否有益还没有答案。

吉利德和NIH的说法

更具戏剧性的是，4月29日，吉利德和美国国家卫生研究所（NIH）下属美国国家过敏与传染病研究所（NIAID）瑞德西韦临床试验表现出积极的效果。

吉利德宣布了三期开放标签SIMPLE对住院情况进行了严重评估COVID-瑞德西韦5天10天给药结果：瑞德西韦5天给药方案与10天给药方案相似。而且，越早接受瑞德西韦治疗的患者临床改善越好(10天内和10天后接受治疗的患者出院率分别为62%和49%)。

NIAID研究是对1063名患者随机对照试验的初步数据分析。自2月21日起，瑞德西韦新冠肺炎晚期住院患者的康复速度快于安慰剂。

独立数据和安全监控委员会负责监督试验（DSMB）会议于4月27日召开，审查数据，并与研究小组分享中期分析结果。基于数据审查，他们指出瑞德西韦优于安慰剂，从主要终点和恢复时间（这是流感试验中常用的指标）的角度。本研究中的恢复被定义为足以出院或恢复正常活动。

初步结果表明，瑞德西韦患者的康复时间比安慰剂患者快31%（p <0.001)。接受瑞德西韦治疗的患者中位恢复11天，接受安慰剂的患者为15天。结果还显示了生存效益受瑞德西韦组的死亡率为8.0%，安慰剂组的死亡率为11.6%（p = 0.059）。

受此消息推动，吉利德当日盘中涨幅超过8%，市值超过1000亿美元。一些华尔街分析师认为，FDA瑞德西韦上市的批准可能会加快。