从细胞代开到团体代开：肿瘤微情况的多维度调治机造

肿瘤是严峻威胁人类康健的疾病。代谢重编程是肿瘤的特性之一，也是肿瘤治疗的紧张潜伏靶点。早期肿瘤代谢研究聚焦于肿瘤细胞自身的代谢调控，比年越来越多的研究发觉肿瘤微情况和大情况对肿瘤细胞和肿瘤代谢具有紧张影响，这些发觉对付了解肿瘤举动，查找更精准更有用的治疗要领具有紧张意义。

2021年1月4日，哈佛大学医学院的Marcia C. Haigis传授等人在Nature Metabolism上颁发了题为 Metabolites and the tumour microenvironment: from cellular mechanisms to systemic metabolism 肿瘤代谢综述文章。Haigis传授是国际着名代谢专家，在肿瘤代谢范畴做出了许多标记性事情，比方乳腺癌细胞轮回利用肿瘤微情况中的氨制造生物物质促进自身生长，肥胖使免疫功效受损从而加快肿瘤的生长等，展现了情况影响肿瘤的多种紧张机制。Nature Metabolism这篇综述文章论述了现在范畴内对肿瘤细胞与微情况之间通过代谢物相互影响、相互顺应的了解，并从肿瘤细胞自身代谢、细胞间互作、肿瘤位置和异质性、满身代谢稳态这四个层面探究了肿瘤微情况的调控机制，指出深刻了解肿瘤细胞与特定代谢（微）情况间的干系对付发觉新的治疗要领、改进治疗成效具有紧张意义。本文简洁先容文章要点。（原文请点击文末“阅读原文”）

肿瘤细胞自身代谢

肿瘤细胞具有因应情况调解自身代谢从而餍足增殖等必要的本领。只管代谢重构是肿瘤的紧张特性，差别肿瘤之间代谢模式却每每是差别的，紧张缘故原由之一是肿瘤细胞所处微情况的差别。

1.肿瘤使用并塑造微情况中的代谢物

肿瘤细胞具有调解自身代谢来使用的微情况中的代谢物餍足自身生长需求的本领。比方肿瘤细胞中强化的有氧糖酵解（Warburg效应），肿瘤细胞通过有氧糖酵解大量斲丧葡萄糖排挤乳酸，中心产品作为其他代谢反响的质料用来合成生物物质、维持电势和氧化还原均衡，终产品乳酸可以促进NAD+再生进而维持糖酵解。除了葡萄糖和乳酸，肿瘤细胞还能使用脂肪酸、氨基酸和卵白质等。研究最清晰的是谷氨酰胺剖析代谢（谷氨酰胺在谷氨酰胺酶GLS催化下剖析成谷氨酸和氨基）。谷氨酸既能用来合成细胞增殖所需的天冬氨酸，又能回补TCA轮回；代谢副产物氨在肿瘤代谢中紧张功效近来得到了许多存眷，氨被用来合成氨基酸，维持细胞内嘧啶库，合成DNA。

2.肿瘤的代谢顺应

肿瘤细胞的生存和高速增殖高度依靠于代谢物，肿瘤细胞会依据情况中的营养组分来调治代谢方法。是以，差别造就条件下肿瘤细胞代谢状态纷歧致，体外造就和体内生长两种状态下肿瘤细胞的代谢状态纷歧致。这对研究和治疗有必然的影响。低糖条件时，无论体内照旧体外，二甲双胍通过按捺氧化磷酸化低落ATP程度促进肿瘤细胞的去世亡；高糖条件时，这种征象则不会显现。在RAS相干的非小细胞肺癌中，体外造就时，谷氨酰胺浓度高，细胞通过谷氨酰胺降解维持氧化磷酸化，在体内，细胞则通过葡萄糖依靠的丙酮酸脱氢酶和丙酮酸羧化酶来维持氧化磷酸化。这也是许多谷氨酰胺代谢按捺剂在体外可以按捺细胞生长而体内无效的缘故原由。反向转运体xCT/SLC7A11介导半胱氨酸和谷氨酰胺的的跨膜运输，半胱氨酸的转入陪同着谷氨酸的排泄和谷氨酰胺的降解。在体内，半胱氨酸程度低，肿瘤细胞不依靠谷氨酰胺。

改进造就条件有助于新的科学发觉。血浆样造就基关心科学家们发觉了体内其他的碳源和氮源。高尿酸造就基按捺了细胞的UMP合成和嘧啶合成，使肿瘤细胞对5-氟尿嘧啶化疗更敏感。尺度造就情形下，超生理浓度的丙酮酸和精氨酸能稳健HIF-1α诱导的转录活性，反转精氨琥珀酸裂解酶催化的尿素轮回。在生理浓度造就下，则无该征象。

细胞造就体系也会影响细胞代谢。3D造就发觉脯氨酸和丙酮酸影响乳腺癌的转移定植而不是原位细胞生长。和非生理条件相比，生理条件下造就的乳腺癌球状物更好的重现了乳腺癌的代谢特性。

总之，细胞代谢表型可以由微情况塑造，制造更靠近生理情况的造就条件有利于研究体内细胞代谢和细胞对微情况的顺应。

微情况中细胞间的代谢交互

1.T细胞和肿瘤细胞

总体而言，T细胞外貌受体TCR和抗原联合后须通过细胞内代谢重编程来激活T细胞，T细胞和肿瘤细胞会竞争性地从微情况中摄取葡萄糖和氨基酸等营养物质。这为我们开辟既能最大化抗肿瘤免疫成效又能按捺肿瘤生长的治疗要领提供了新思绪。

高速增殖、激活的T细胞重度依靠葡萄糖代谢。葡萄糖代谢相干的代谢酶和代谢物有助于T细胞活化。LDHA可以通过维持乙酰辅酶A的程度调治组卵白乙酰化和Ifng基因的转录。在代谢物方面，低糖通过低落mTOR通路活性按捺CD8 T细胞中IFNγ的转录，磷酸烯醇丙酮酸通过激活转录因子NEAT来促进CD4 T细胞活性，乳酸的累积会按捺效应T细胞的增殖和细胞因子的孕育发生从而伤害其抗肿瘤功效。在低糖的肿瘤免疫微情况中，CD8 T细胞通过上调脂肪酸代谢来维持自身功效。脂肪酸剖析代谢的激活剂能促进免疫治疗成效。

氨基酸代谢可以使T细胞功效活化、细胞分解。谷氨酰胺代谢通过调控α-KG的程度影响CD4 T细胞的分解偏向。GLS功效缺失时，T细胞的激活和TH17的分解受限，TH1和CD8 T效应细胞功效被加强。玄色素瘤中，精氨酸能诱导氧化磷酸化、促进T细胞的存活和孕育发生强抗肿瘤活性的中间影象样T细胞。白血病中，抗原激活的T细胞上调SLC7A5转运体摄取能激活mTOR的亮氨酸和甲硫氨酸。玄色素瘤、胰腺导管腺癌和卵巢癌中，吲哚胺-2，3-双加氧酶IDO高表达，促进微情况中的色氨酸剖析成犬尿氨酸，色氨酸的剖析和犬尿氨酸的累积能按捺T细胞激活、促进Treg表型。

在代谢竞争中，肿瘤细胞彷佛处于上风，靶向促进免疫细胞的氨基酸降解彷佛能提拔免疫细胞的活性。在MC38细胞中，谷氨酰胺的拮抗剂6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸能按捺肿瘤细胞的糖酵解和氧化代谢，促进T效应细胞从谷氨酰胺驱动的氧化代谢转换到葡萄糖驱动的氧化代谢，促进了效应T细胞的功效。肿瘤的代谢微情况为抗肿瘤免疫提供了另一个思绪。其可行性有赖于差别范例的肿瘤以及降服TCR信号相应缓慢引起的细胞耗竭。

2.巨噬细胞和肿瘤细胞

肿瘤相干的巨噬细胞（TAM）有抗肿瘤的M1型和促进肿瘤的M2型。细胞代谢影响TAM的极化和抗肿瘤/促肿瘤的分解偏向。乳酸能稳健HIF-1α介导的VEGF表达、激活GPR132，使TAM促向M2型分解，促进乳腺癌转移。在细菌激活的M1型TAM中，乳酸能促进组卵白的乳酸化修饰。在肿瘤细胞和TAM的交互中，组卵白乳酸化修饰的功效还必要进一步的研究。TAM中谷氨酰胺代谢通过孕育发生α-KG促进脂肪酸氧化和M2型基因的表观激活来促进肿瘤。按捺谷氨酰胺合成酶GS能使M2向M1转换，按捺肿瘤转移。THP-1细胞IDO的高表达促进自身M2型的分解。胰腺导管腺癌中，TAM排泄脱氧胞苷等嘧啶物质按捺吉西他滨的化疗成效，靶向TAM能加强疗效。

3.基质细胞和肿瘤细胞

和肿瘤相干的差别范例的基质细胞统称为肿瘤相干成纤维细胞（CAFs）。CAFs是肿瘤微情况中品貌最高的细胞，对付肿瘤细胞的胞外基质的重构、迁徙、侵袭和免疫羁系逃逸有很大奉献。

CAFs和肿瘤细胞的代谢交互被称为反向Warburg效应，两者互惠互利。一方面，CAFs排泄的代谢物每每被四周的肿瘤细胞作为代谢质料。CAFs通过有氧糖酵解排泄的乳酸常被肿瘤细胞作为能源物质。CAFs上调谷氨酰胺合成代谢，将谷氨酰胺排泄到肿瘤微情况，癌细胞使用其维持核苷酸天生和氧化磷酸化。按捺CAFs中的GS和肿瘤中GLS的都能减缓小鼠卵巢癌的肿瘤生长和转移。在胰腺导管腺癌中，胰腺星状细胞通过自噬孕育发生排泄丙氨酸，葡萄糖缺乏时，胰腺导管腺癌细胞用丙氨酸替换丙酮酸作为氧化磷酸化的质料。胰腺星状细胞还能排泄溶血磷脂胆碱，胰腺导管腺癌细胞用其生产磷脂酰胆碱，进而用来构建细胞膜和溶血磷脂酸，促进自身生长和迁徙。CAFs排泄的天冬氨酸能被肿瘤细胞用来合成核苷酸和生物物质。另一方面，肿瘤细胞排泄的代谢物能促进CAFs的生长。肿瘤细胞排泄的谷氨酸能用来维持CAFs的氧化还原均衡和ECM重构。卵巢癌和子宫内膜癌中，脂肪基质细胞排泄的精氨酸能被肿瘤细胞转化成瓜氨酸和一氧化氮，瓜氨酸可以促进脂肪细胞产生，一氧化氮既能低落肿瘤细胞的氧化压力又能促进其糖酵解。

CAFs还可以通过更直接的方法影响肿瘤代谢。在胰腺癌和前线腺癌中，CAFs泉源的外泌体直接为肿瘤细胞提供氨基酸、脂质和TCA中心产品，维持中间碳代谢。CAFs还能生产胶原一类的大分子，在营养匮乏时，胰腺导管腺癌细胞能降解微情况中的胶原，利用此中的脯氨酸来维持自身TCA轮回和生长。

CAFs和肿瘤细胞的代谢交互是双向的，CAFs和免疫细胞的代谢还交互有待研究。卵巢癌中，CAFs生产的半胱氨酸被肿瘤细胞用来生产GSH，为肿瘤细胞提供铂基化疗药物的抗药性。CD8 T细胞排泄的IFNγ通过JAK/STAT1信号通路按捺xCT半胱氨酸/谷氨酸反向转运体排除抗药性。

剖解学位置影响肿瘤微情况

1.器官特异的代谢构成分

差别的器官有差别的转录谱、卵白谱和代谢谱，这也影响了肿瘤细胞代谢。可以通过比力原发灶和转移灶来，展现构造和局部微情况对肿瘤代谢和举动的影响。原发性乳腺癌依靠于谷氨酰胺回补TCA轮回，而肺转移灶的微情况中丙酮酸品貌高，癌细胞转而提拔丙酮酸羧化酶的活性，使用丙酮酸互补TCA轮回。脑转移灶中的癌细胞则重要用乙酸来回补TCA轮回。在结直肠癌中，肝转移灶的脑型肌酸激酶CKB高表达，CKB排泄到微情况中孕育发生磷酸肌酸，磷酸肌酸经SLC6A8摄取后用于孕育发生ATP；糖异生通路的磷酸烯醇丙酮酸羧激酶PEPCK1和丙酮酸酸激酶PKLR肝转移后高表达，PEPCK1能促进核苷酸合成，PKLR能维持GSH合成。靶向糖异生通路能按捺结直肠癌转移。

2.肿瘤位置和代谢异质性

肿瘤细胞要顺应统一个器官差别位点的局部的微情况。单细胞测序发觉在人玄色素瘤和头颈癌的全部范例的细胞中糖酵解和线粒体代谢程度和局部的氧气浓度有强相干性。小鼠胶质瘤异体移植模子中，血管四周的癌细胞mTOR依靠的合成代谢活性更高，肿瘤天生本领更强。人非小细胞肺癌的葡萄糖示踪试验表现，细胞高密度地区的肿瘤细胞斲丧葡萄糖来维持糖酵解和氧化磷酸化，低密度地区的肿瘤细胞则依靠于其他碳源。而且这种代谢差别和KRAS和EGFR等癌基因突变无关。实体瘤有谷氨酰胺缺乏的焦点区，这可以诱导细胞的过甲基化和去分解。肿瘤内血管缺乏的地区能观看到丝氨酸、天冬酰胺和天冬氨酸的缺失。地区代谢异质性、营养漫衍差别和细胞密度等对代谢微情况的影响仍旧必要进一步研究。

体系代谢影响肿瘤微情况

个别的团体代谢状态和饮食等情况身分对肿瘤微情况的影响也很紧张。然而，人们对体系的营养程度影响肿瘤微情况内的肿瘤和细胞的代谢偏好性的了解还不充实。越来越多的研究表现饮食干涉和激素调控影响局部代谢。

比年来，调治饮食中的氨基酸组分被用来操纵癌症希望和治疗。对大多数癌症来说，限定丝氨酸和甘氨酸可以促进丝氨酸合成、氧化磷酸化和ROS的孕育发生。小鼠试验发觉，P53缺失的肿瘤不克不及抵消ROS带来的氧化压力，肿瘤生长减缓了。对免疫细胞而言，丝氨酸和甘氨酸限定饮食维持了Treg的按捺状态。甲硫氨酸限定饮食会低落CD4 T细胞中细胞增殖和功效相干的基因的甲基化程度。天冬酰胺限定饮食在不影响原发灶的情形下按捺乳腺癌的转移。限定热量摄入能削弱癌细胞从血浆和构造液中摄取脂质，还能通过按捺硬脂酰辅酶A去饱和酶的活性增添毒性饱和脂肪酸程度，按捺胰腺导管腺癌的希望。

饮食干涉还能加强药物疗效。生酮饮食能按捺葡萄糖-胰岛素反馈调治，明显进步PI3K按捺剂的疗效。白血病小鼠模子中发觉，组氨酸添加饮食能进步组氨酸降解，加强细胞对甲氨蝶呤的敏感性。

饮食可以通过影响人体正常菌群影响免疫。食品中的烟酰胺和烟酰胺核糖能被肠道菌群用来进步宿主细胞的NAD合成代谢，使人对烟酰胺磷酸核糖转移酶按捺剂孕育发生抗性。别的，微生物菌群有免疫调治作用，影响免疫治疗成效。

靶向代谢治疗癌症

在肿瘤治疗和诊断史上，基于靶向代谢通路的计谋是浩繁乐成计谋之一。现在，靶向肿瘤代谢的研究重要会合基因特别激发的恶性增殖细胞自己的顺应性代谢转变。对付肿瘤、局部、器官和体系层面带来的顺应性代谢转变的研究和了解大概会带来新的高特异性的靶点。比方脂肪酸转运体CD36促进卵巢癌进展和转移，CD36按捺剂不但能按捺肿瘤生长还能按捺M2型巨噬细胞的极化，有一石二鸟的成果。糖酵解按捺剂可以按捺肿瘤生长，同样也按捺了对肿瘤细胞的免疫羁系。

有些药物在治疗肿瘤时会伤害免疫功效。乳酸转运体MCT1/2的按捺剂AZD3965在实体瘤和大B细胞淋巴瘤临床I期试验中表现能按捺T细胞的增殖。叶酸代谢能提供一碳单元，叶酸按捺物如甲基喋呤在按捺肿瘤细胞生永劫也能按捺CD4和CD8的一碳代谢。有些代谢药物能加强免疫治疗的成效。PKM2激活剂能按捺肿瘤细胞表达PDL1，PFKB3按捺剂靶向CTLA4，两者都能既按捺肿瘤细胞生长，又加强免疫治疗成效。有些药物对付免疫细胞的影响仍需进一步研究。雷帕霉素按捺肿瘤细胞生长，按捺T效应细胞增殖，促进Treg细胞增殖，进步影象T细胞相应。二甲双胍大概通过进步体内T细胞功效按捺肿瘤增进。最终，还可以用CAR-T细胞转变肿瘤微情况中的细胞举动。在第四代CAR-T中，高表达能降解ECM的肝素酶，可以进步T细胞的浸润和肿瘤退行。

总结

肿瘤代谢范畴已经在形貌细胞内涵身分对肿瘤细胞代谢运动的影响方面取得了很猛进展，然而，肿瘤的代谢和举动还受到肿瘤微情况的调控，肿瘤细胞一方面能自动或被动地顺应微情况中代谢物构成状态，另一方面也可以与别的细胞一路塑造微情况，同时，细胞间互作、肿瘤所处的剖解学位置、体系代谢稳态等都市影响肿瘤微情况，进而影响肿瘤代谢和举动。是以，了解代谢微情况和差别肿瘤细胞代谢的异质性非常要害，科学家必要在生理相干情况中研究这些历程，并在将代谢靶点转化为疗法时思量个别体系代谢状态的影响。这有助于发觉更好的靶向代谢的疗法，进步已有治疗计谋的成效。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-020-00317-z