瘦削情形下的肌萎缩取高血糖

2022-11-14 22:55:22 作者：皆是失望.

导读：肥胖情况下的肌萎缩与高血糖,肥胖经常伴发多种代谢紊乱疾病，高血糖是一个典型特征，骨骼肌萎缩却属于常被忽视的并发症。肌萎缩可以导致衰弱（症），降低患者生活质量，升...

肥胖每每伴发多种代谢混乱疾病，高血糖是一个典范特性，骨骼肌萎缩却属于常被轻忽的并发症。肌萎缩可以导致衰弱（症），低落患者生存质量，升高全因去世亡率，值得器重。肥胖情形下的肌萎缩与高血糖之间是否存在什么干系呢？

肥胖情形下，肝脏孕育发生过量葡萄糖是造成2型糖尿病（T2D）高血糖的重要缘故原由之一。丙氨酸-葡萄糖轮回（alanine-glucose cycle）是指骨骼肌以丙酮酸为氨受体天生丙氨酸，经血液运输到肝脏，丙氨酸脱氨天生丙酮酸，提供糖异生质料的轮回生理历程。

2021年3月18日，澳大利亚蒙纳士大学的Adam J. Rose团队在Nature Metabolism上颁发了题为《Liver alanine catabolism promotes skeletal muscle atrophy and hyperglycaemia in type 2 diabetes》的文章展现了肥胖T2D情形下，肝脏丙氨酸代谢与血糖操纵、肌肉萎缩之间的干系。

作者发觉肥胖T2D患者和小鼠的肝脏中丙氨酸转氨酶（ALT）表达上调，一方面促进丙氨酸降解和糖异生作用，导致高血糖；另一方面通过丙氨酸-葡萄糖轮回使骨骼肌中丙氨酸更多地流向肝脏，按捺了肌肉卵白质合成，导致肌肉萎缩。肥胖T2D小鼠肝细胞中敲低ALT可以低落血糖、规复骨骼肌卵白合成，改进糖尿病症状、逆转骨骼肌萎缩。

肥胖和T2D情形下肝脏丙氨酸剖析代谢增高

为研究肥胖和T2D中氨基酸代谢的改变，作者阐发了肥胖T2D小鼠模子的血清氨基酸谱，发觉在禁食-再喂养后血清丙氨酸上升幅度减小。丙氨酸耐受试验（ATT）发觉肥胖T2D小鼠血液中丙氨酸扫除本领增添，陪同血糖特别升高。肥胖T2D小鼠肝脏中谷丙转氨酶（GPT，即丙氨酸转氨酶ALT）表达程度和活性上调。

在人群混淆膳食耐受试验（MMTT）中，糖耐量正常的志愿者进食后血液中丙氨酸程度增添，而T2D患者则没有（提示丙氨酸扫除本领增添）。肥胖和T2D患者GPT表达程度升高，而且与代谢混乱指征出现相干性。

综上所述，肝脏中GPT/GPT2的高表达促进丙氨酸剖析代谢与肥胖相干代谢疾病紧密相干。

肝脏丙氨酸剖析代谢调控满身丙氨酸和葡萄糖稳态

为评估GPT/GPT2对代谢的影响，作者构建了肝细胞特异性敲低和过表达小鼠。ATT试验表现：分别敲低GPT或GPT2时，血清丙氨酸程度没有改变；同时敲低GPT/GPT2后，丙氨酸程度明显升高，陪同血糖升幅减小；GPT/GPT2过表达则加强了丙氨酸扫除本领，血糖改变幅度上升。这些效果评释，肝脏GPT介导的丙氨酸剖析代谢是体系丙氨酸和血糖稳态操纵的须要关键。

肥胖T2D小鼠中按捺丙氨酸剖析代谢可以降血糖

作者发觉，敲低肝脏GPT / GPT2能将肥胖T2D小鼠特别加强的丙氨酸降解本领低落到和对比小鼠统一个程度。在ATT试验中，血糖上升被部门逆转。敲低GPT / GPT2可以或许阻断丙氨酸刺激激发的肝葡萄糖天生、降糖、改进T2D小鼠的糖尿病指征。这些效果评释肝丙氨酸剖析活性加强是肥胖糖尿病高血糖的缘故原由（之一）。

肥胖T2D小鼠中低落肝脏丙氨酸剖析代谢可改进肌萎缩

在研究历程中，作者观看到肝脏GPT / GPT2敲低的肥胖T2D小鼠的骨骼肌更大。进一步研究评释，敲低GPT / GPT2逆转了肥胖T2D小鼠腓肠肌、肱三头肌和胫骨前肌萎缩的症状，改进了骨骼肌纤维量和神经肌肉功效。这些效果评释，肝脏丙氨酸代谢可以影响T2D小鼠骨骼肌质量和功效。

糖皮质激素促进肝脏丙氨酸代谢、高血糖、肌肉萎缩

作者发觉，肥胖T2D小鼠模子中血清皮质酮程度较高。在人行列步队研究中，T2D患者的肝脏GPT/GPT2表达与皮质醇程度都升高。

肝脏丙氨酸代谢活性的升高是否与糖皮质激素程度有关呢？HFD团结慢性Dex给药会使小鼠显现代谢综合征。作者发觉肝脏GPT/GPT2敲低逆转了Dex给药激发的小鼠体重和肌肉重量降落，改进了小鼠前肢握力和血糖操纵。

别的，敲低肝脏糖皮质激素受体能逆转肥胖T2D小鼠的GPT过表达，低落Dex诱导的GPT高表达和活性上调。这评释肥胖T2D情形下，肝脏丙氨酸代谢活性升高及其满身性作用是由糖皮质激素引起的。

胰高血糖素通过肝丙氨酸剖析代谢影响高血糖和肌肉萎缩

作者细致到，Dex给药时，肝脏糖皮质激素受体敲低并没有完全阻断肝脏GPT/GPT2的表达/活性上调，提示大概存在别的机制。

进一步研究发觉高血糖和骨骼肌萎缩的T2D小鼠中胰高血糖素（GCG）程度更高。在体外用GCG处置惩罚肝切片能上调GPT/GPT2 mRNA表达。GCG受体拮抗剂可以低落T2D小鼠血糖程度和GPT/GPT2的表达/活性。在急性GCG刺激时，GPT/GPT2敲低小鼠血糖升幅较小，过表达小鼠血糖升幅更大。用GCG永劫间处置惩罚，小鼠体重和骨骼肌重量降落，肝脏GPT/GPT2敲低阻断了改征象，改进了小鼠前肢握力和代谢状态。这些效果评释，肥胖T2D情形下，胰高血糖素也可以通过增添肝脏丙氨酸剖析代谢升高血糖、促进肌萎缩。

支链氨基酸和卵白质合成在肌萎缩中的脚色

卵白质合成削弱是T2D患者骨骼肌量低落的缘故原由之一。作者发觉肝脏GPT/GPT2敲低能逆转T2D小鼠骨骼肌卵白合成低落的情形。肝细胞和骨骼肌细胞体外共造就表现，T2D小鼠的肝细胞会按捺骨骼肌卵白合成（正常肝细胞无此效应），敲低肝细胞GPT/GPT2能阻断该征象。在体外造就的肝脏和肌肉细胞体系中添加过量的丙氨酸能逆转T2D小鼠肝脏对肌肉卵白合成代谢的按捺作用。这些效果提示T2D小鼠肝脏丙氨酸剖析代谢加强会按捺骨骼肌卵白合成。

肌肉中支链氨基酸（BCAA）降解和丙氨酸合成是偶联的。作者发觉肥胖T2D小鼠的骨骼肌中支链氨基酸明显降落，敲低肝脏GPT/GPT2能阻断该征象。

为确定BCAA的参加，作者分别在肌肉细胞中过表达BCAA转氨酶2 （BCAT2）或用化合物8b（Co8b）按捺BCAT2活性以增添或按捺BCAA剖析代谢。发觉Co8b处置惩罚逆转了T2D肝脏对肌肉卵白合成的按捺作用。T2D小鼠肌肉中mTORC1通路活性低落，敲低GPT/GPT2后mTORC1活性上调。

上述效果评释提示，肥胖情形下，BCAA转氨产品丙氨酸由肌肉向肝脏流淌增添，按捺了肌肉的卵白质合成。