柳叶刀子刊｜RNA疗法——重度高甘油三酯血症的新医治偏向

2022-11-14 22:55:46 作者：泽安

导读：柳叶刀子刊｜RNA疗法——重度高甘油三酯血症的新治疗方向,小谢说：重度高甘油三酯血症，定义为血浆浓度高于10 mmol/L (880 mg/dL)，循环中乳糜微粒显著增加，该状态大大增加了患致命急性胰腺炎的...
百病之源糖尿病危害丝毫不亚于艾滋病

小谢说：重度高甘油三酯血症，界说为血浆浓度高于10 mmol/L (880 mg/dL)，轮回中乳糜微粒明显增添，该状态大大增添了患致命急性胰腺炎的危险。高甘油三酯血症是单基因遗传病——家属性乳糜微血症综合症的典范体现，也是多基因遗传病——乳糜微粒血症综合症的常见症状。然而，现有指南推举的疗法，如贝特类药物和omega-3脂肪酸，不克不及为重度高甘油三酯血症患者提供有用的治疗。

3月20日，《柳叶刀糖尿病与内排泄学》颁发了一篇批评，文章重点存眷近来研究正盛的RNA疗法，为高甘油三酯血症治疗提供了新的偏向。

RNA疗法是什么？

RNA疗法中最常用到的是siRNA，siRNA又称为短滋扰RNA或静默RNA，可触发信使RNA降解，细胞中只需少量siRNA即可有用静默基因表达。

为了更好地相识RNA疗法，我们可以将其简化为如许一种模子：靶定某基因的siRNA是遥控器，基因是空调，而基因的卑鄙调控目的是情况温度。遥控器发出信号，空调开始事情，情况温度产生改变。对应RNA疗法，即siRNA触发靶基因降解，靶基因的卑鄙调控目的含量产生改变。

找到靶标APOC3

对付高甘油三酯血症，甘油三酯是必要在血浆中低落的直接靶标。研究思绪是自下而上的，第一步，通过基因组学阐发，研究者发觉了载脂卵白C-III，一种重要在肝脏中合成的长约79个氨基酸的糖卵白，由APOC3基因编码，它能在血浆中自由运输脂质、按捺脂解活性并按捺肝脏对富含甘油三酯的脂卵白的汲取。

是以，假如能低落载脂卵白C-III的表达，那么血液中甘油三酯的含量就大概会低落。值得细致的是，载脂卵白C-III还具有促动脉粥样硬化特性，可猜测心血管疾病的去世亡率。

小贴士：
脂卵白(lipoprotein)是一类由富含固醇脂、甘油三酯的疏水性内核和由卵白质、磷脂、胆固醇等构成的外壳组成的球状微粒，此中的卵白质部门称为载脂卵白，可以或许在血液中联合和运输脂质。

Volanesorsen诱导APOC3降解

接下来，研究职员开辟了针对APOC3的siRNA制剂——Volanesorsen，诱导APOC3的RNA降解。该药现已得到欧洲药品治理局的答应，不但成为指南疗法的帮助本领，还成为了遗传性家属性乳糜微粒血症患者的急性胰腺炎的治疗本领之一。

Ⅲ期临床试验成效明显

那么，已经获批的Volanesorsen成效本相怎样呢？

前期试验发觉，Volanesorsen可以明显低落动物模子中APOC3的mRNA，而接下来的临床试验也希望精良。COMPASS研究是一项由多个医学研究中间团结提倡，以慰藉剂为对比的Ⅲ期试临床试验，其纳入113位患有多身分重度高甘油三酯血症的受试者，他们的枵腹血浆甘油三酯≥ 500 mg / dL（≥5·7 mmol / L），用皮下注射的方法评估Volanesorsen的有用性和宁静性。

如预期的那样，注射Volanesorsen的组血浆中载脂卵白C-III的含量与未注射前相比均匀降落76·1％（95％CI，-81.4到-70.9），甘油三酯均匀降落71.2％（95％CI，-79.3到-63.2）。与注射慰藉剂的组相比，3个月肯定均匀乳糜甘油三酯少78.1％（95％CI，–89.5至-66.6）。令人快乐的是，注射后6个月，这种低落依旧维持的很好，且急性胰腺炎变乱也淘汰了许多。

虽不完善，但在前进

固然Volanesorsen降脂成效明显，但是该药的副作用也很显着——与慰藉剂相比，Volanesorsen的注射部位反响和血小板淘汰症显现地更多。

从某种水平来说，一种药的疗效越显着，那么其副作用就越值得相识，不然该药上市，其影响范畴之广足以带来庞大的社会题目。RNA疗法的宁静性是人们广泛关怀的题目。APPROACH研究项目发觉，Volanesorsen会使血小板严峻淘汰，缘故原由尚不清晰。思量到这种副作用，在治疗13周后，研究职员革新了COMPASS项目标方案，淘汰Volanesorsen的剂量，从而减轻血小板淘汰症状。

现在，科学家们对Volanesorsen举行了N-乙酰半乳糖胺修饰，该修饰的目标是关心药物锚定肝细胞膜外貌的去唾液酸糖卵白受体，使药物更精准地递送到肝脏，从而可以利用低于原先剂量30多倍的剂量举行治疗，大大低落了药物的满身毒性。值得细致的是，N-乙酰半乳糖胺修饰的Volanesorsen不会引起血小板淘汰，现在，BALANCE研究项目（NCT04568434）正在评估该药的治疗作用和宁静性。