小谢说：1922 年 Banting 发觉胰岛素以来，胰岛素一向是广阔糖尿病患者最为有用的治疗本领。只管人类通过转变胰岛素布局转变胰岛素的药代动力学，增添胰岛素注射的便捷性，但在大部门血糖操纵欠安的糖尿病患者中，胰岛素的治疗依旧是耽误的[1]。在浩繁拒绝胰岛素治疗的来由中，针头消耗、自我注射以及注射带来的痛苦悲伤和发急仍旧是绕不开的[2]。

于是人们将眼光投向口服胰岛素治疗，近期纽约大学阿布扎比分校 (NYUAD) Trabolsi 研究小组开辟了一项革命性的技能：纳米颗粒负载的口服胰岛素，试图转变现阶段口服胰岛素所面对的逆境[3]。

突破：负载胰岛素纳米颗粒稳健性高，葡萄糖诱导胰岛素开释

现在，纳米颗粒可以更好的存储且稳健性更高，尤其是具有纳米级亚胺联共价的有机骨架（nCOFs）具有庞大的潜力。近期，Trabolsi 研究小组就制备了三苯胺-2,6-二甲酰基吡啶-nCOFs(TTA-DFP-nCOF),并在这种纳米颗粒的片层之间加载胰岛素。

图1 TTA-DFP-nCOF布局表示图

在体外试验中，该研究团队模仿了胃液（SGF，pH2.0）及肠液（SIF，pH7.4）的情况，观看这种负载胰岛素的TTA-DFP-nCOF（TTA-DFP-nCOF/胰岛素 ）的胰岛素开释情形，履历24小时浸育后不管是在SGF（<5%）和SIF（<15%）均不能出现显著的胰岛素释放（图2a)，进一步对TTA-DFP-nCOF/胰岛素的形态进行分析，结果显示，无论是在SGF照旧在SIF中，TTA-DFP-nCOF/胰岛素中胰岛素的巨细及形态均未产生转变，这证明了TTA-DFP-nCOF/胰岛素的稳健性。

图2 TTA-DFP-nCOF /胰岛素具有的葡萄糖操纵性开释模式，可以或许耽误开释、具有pH敏感性

（a）在37°C的PBS（10 mM）、pH 2.0（玄色）或pH 7.4的几种葡萄糖浓度下，TTA-DFP-nCOF /胰岛素体外累积胰岛素开释情形（b）在37℃下TTA-DFP-nCOF /胰岛素的葡萄 为1和5 mg mL -1举行切换后的胰岛素开释曲线。

别的，Trabolsi 研究小组还对TTA-DFP-nCOF/胰岛素对付高血糖触发的药物开释相应情形举行了研究。通过葡萄糖浓度来模仿对比、正常血糖和糖尿病的状态，它们对应的葡萄糖浓度分别为0、1、3和5 mg?mL -1。在对比条件下，24小时浸育后TTA-DFP-nCOF/胰岛素仅开释了12％的胰岛素，在正常血糖的情形下胰岛素的开释量升高至28％，这评释胰岛素迟钝天然开释。然而，紧张的是，在模仿糖尿病高血糖的情形下（3 mg?mL -1），在浸育7.5小时后TTA-DFP-nCOF/胰岛素险些实现了胰岛素的100%的开释（图2a）。

因为正凡人的血糖程度在饥饿和餍饫之间是天然颠簸的，是以这项研究每隔1小时举行正常血糖和高血糖状态举行切换，观看TTA-DFP-nCOF/胰岛素的胰岛素开释情形，效果表现TTA-DFP-nCOF /胰岛素的胰岛素开释曲线显现了相应的颠簸性的模式（图2b）。

细胞系研究：验证TTA-DFP-nCOF/胰岛素的宁静性

这项研究在10种差别的细胞系（肝、结肠、子宫颈、卵巢、乳腺、肾和脑）上举行了可行性研究来证明TTA-DFP-nCOF作为生物相容性运载东西的潜力。

在造就48小时后，无论是TTA-DFP-nCOF和TTA-DFP-nCOF /胰岛素举行造就，效果表现在TTA-DFP-nCOF浓度不凌驾1 mg?mL -1，这种质料不会引起上述细胞系的细胞毒性，这评释TTA-DFP-nCOF具有杰出的生物相容性，可作为胰岛素载体的庞大潜力。

因为TTA-DFP-nCOF /胰岛素必要穿透结肠发挥作用，这项研究观看了TTA-DFP-nCOF /胰岛素对2种结肠细胞系（RKO和HCT-116，4 h孵育时间）细胞布局及其与细胞器的相互作用的影响，效果表现TTA-DFP-nCOF /胰岛素处置惩罚RKO和HCT-116细胞表现出精良的细胞代谢活性；鉴于这种质料必要入血，这项研究也对其举行了溶血阐发，效果评释TTA-DFP-nCOF和TTA-DFP-nCOF /胰岛素对人血红细胞具有精良的生物相容性，且无免疫毒性。

动物模子：验证TTA-DFP-nCOF/胰岛素的疗效

这项研究在口服链球菌缩产素(STZ)诱导的1型糖尿病大鼠模子，评估了葡萄糖反响性TTA-DFP-nCOF/胰岛素的体内药理学作用，比力了糖尿病大鼠口服TTA-DFP-nCOF/胰岛素或皮下注射胰岛素后血糖程度随时间的改变，效果表现口服TTA-DFP-nCOF /胰岛素（50 IU kg -1）2小时内即可观看到血糖程度的显着降落，与无糖尿病大鼠相似，而且这种作用可连续10小时，这种改变与血浆胰岛素程度同等，而皮下注射胰岛素可使血糖在1小时内明显降落，但这种作用并不长期，之后血糖程度可敏捷升高，与糖尿病大鼠同等。

图3 TTA-DFP-nCOF /胰岛素对体内血糖、胰岛素及肝脏肾脏病理转变的影响

（a）口服TTA-DFP-nCOF /胰岛素STZ诱导的糖尿病大鼠后，血糖程度随时间推移的改变（b）血清胰岛素程度改变

（c）口服葡萄糖耐量试验（OGTT）

（d）–（f）中分别刻画了胰岛素曲线下面积、血糖程度和OGTT后血糖程度的AUC曲线下面积。

（g）肝脏和肾脏构造病理学转变 糖尿病对比大鼠（i和iv），皮下注射胰岛素的大鼠（ii和v），口服TTA-DFP-nCOF /胰岛素（iii和vi）

这项研究观看了皮下胰岛素和TTA-DFP-nCOF /胰岛素（50 IU kg -1）对大鼠口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的血糖和胰岛素程度的影响，效果表现皮下注射胰岛素在口服葡萄糖后最初的2小时内表现出猛烈的降糖作用，但在150分钟后，糖尿病大鼠的血糖险些与糖尿病大鼠一样明显升高；而TTA-DFP-nCOF /胰岛素（50 IU kg -1）最初降糖作用更为和气，使糖尿病大鼠在口服葡萄糖120分钟后仍处于稳健且较低的程度，究竟上这种连续且稳健的血糖程度从90分钟已经开始显现。

糖尿病每每会带来肾脏和肝脏病变，这项研究观看了皮下注射胰岛素、TTA-DFP-nCOF/胰岛素对付肝脏和肾脏病理学转变的影响，效果表现TTA-DFP-nCOF/胰岛素不但没有造成这些器官的伤害，进一步阐明它的无毒性，并且TTA-DFP-nCOF/胰岛素可以或许按捺糖尿病大鼠肝脏和肾脏病理学转变的希望(图3)。

总 结

自胰岛素显现以来，人们对胰岛素举行了一次又一次的厘革，胰岛素皮下注射的给药方法一向是难以霸占的难关，这篇研究从体外试验到动物模子证明TTA-DFP-nCOF /胰岛素的优胜性，但现在的研究尚处在动物试验的阶段，其应用于糖尿病病人大概还必要时间，我们信赖而且期望这种突破惠及广阔糖尿病患者，告辞注射之痛并不迢遥！

文/晨少

责编/Jane

参考文献

1. N. Hosomura, S. Malmasi, D. Timerman, V. J. Lei, H. Zhang,L. Chang and A. Turchin, Diabetic Med., 2017, 34, 1599–1602.

2.A. A. Al Hayek, A. A. Robert, S. Babli, K. Almonea and M. A. Al Dawish, Diabetic Med., 2017, 8, 75–83.

3. Farah Benyettou,Nawel Kaddour, Thirumurugan Prakasam,etal.In vivo oral insulin delivery via covalent organic frameworks.Chem. Sci.10.1039/d0sc05328g.