重磅！靶向骨头的抗体药物，用于乳腺癌的骨转移

责编 | 酶美

单克隆抗体、抗体-药物偶联物、双特异性抗体、查抄点按捺剂等基于抗体的疗法，已经在治疗种种癌症方面展示了它们的临床上风。只管大多数治疗性抗体对其靶标具有高亲和力，然而正常构造中存在的雷同靶标明显地限定着抗体击中靶标的本领，同时也会引起不行担当的“靶标”毒性效应。别的，抗体在某些构造（比方脑或骨骼）的低穿透力也限定了该治疗本领在这些构造中的治疗成果。是以，加强抗体的抗原和构造特异性将会极大地改进抗体疗法在癌症临床中的治疗成效。

2021年6月23日，来自美国德克萨斯州莱斯大学的Han XIAO传授和贝勒医学院的Xiang ZHANG传授团队在Science Advances颁发了题为 Harnessing the power of antibodies to fight bone metastasis的研究结果。研究利用新型的骨靶向 (BonTarg) 技能来生产特异性骨靶向抗体并用于乳腺癌的骨转移模子。

作者利用pClick偶联技能将骨靶向基团双膦酸盐位点特异性地（site-specifically）偶联到治疗性抗体上（图1A）。相对付别的构造，双膦酸盐修饰的抗体高度富集于骨转移灶。在异种移植小鼠模子中，该抗体对乳腺癌引起的骨转移和多器官继发性转移有明显性的按捺作用。是以，该技能在将治疗性抗体特异性递送至骨病变灶，治疗骨转移性癌症和其他骨疾病方面展示出精良的应用远景。

图1. 骨靶向抗体的制备和表征。(A) 抗体通过骨基质联合的 BP 分子的联合将骨靶向抗体特异性的递送到骨。(B) Tras、Tras-ALN 及其近红外 (NIR) 荧光团偶联物在还原和非还原条件下的 SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳 (PAGE) 阐发，通过考马斯蓝染色（左）和荧光扫描仪（右）观看。(C) Tras 和 Tras-ALN 的质谱阐发。

为了制备 Tras-ALN 偶联物，作者起首利用 pClick 天生含有叠氮化物的 Tras，然后与双环 [6.1.0] 壬炔 (BCN) 化的 ALN 反响（图1A），得到的 Tras-ALN。通过SDS-PAGE 表现偶联服从凌驾 95%，未发觉未联合的重链或降解产品（图1B）。ESI-MS 阐发还表现凌驾 95% 的重链与 ALN 分子联合(图1C)。同时，作者也测试了ALN偶联反抗原联合力和特异性的影响。效果表现，Tras 和 Tras-ALN 对 HER2 表达细胞系 BT474、SK-BR-3 和 MDA-MB-361 具有强联合亲和力，但对 HER2 阴性细胞系 MDA-MB-468 则没有，评释ALN偶联未转变抗体特异性。为了确定骨靶向 Tras 是否可以用作乳腺癌骨转移的新治疗要领，作者基于髂内动脉 (IIA) 注射的要领构建了两个异种移植模子。如图所示，Tras-ALN 偶联产品明显按捺了骨转移癌症进展（图2A和2B），并限定了骨转移癌向其他器官的继发性转移。别的，在全部担当治疗的小鼠中都没有观看到体重减轻的迹象，这评释不存在显着骨靶向抗体相干的毒性（图 2E）。同时，与未修饰的抗体相比，Tras-ALN治疗组的对种种器官 (如，心，肝，脾，肺，肾，脑) 的继发性转移也有明显的低落作用。

图 2. Tras-ALN 按捺乳腺癌骨转移的进展。 (A) 将 MDA-MB-361 细胞 IIA 注射到裸鼠的右后肢，然后用 PBS (n = 5)、ALN (10 μg/kg PBS 中的眶后静脉窦注射，每周两次)、Tras（1 mg/kg 眶后静脉窦在无菌 PBS 中每周两次）和 Tras-ALN 偶联物（与 Tras 雷同）。通过生物发光成像（BLI）监测肿瘤。(B) 如 (A) 中所述处置惩罚的小鼠中肿瘤均匀发光强度的倍数改变，比力 Tras 与 Tras-ALN 的双向方差阐发。(C) 荷瘤小鼠体重随时间的改变。

总结而言，本文利用新的 BonTarg 技能，作者通过用骨靶向基团反抗体举行特异性位点的修饰，制备了骨靶向抗体。由此孕育发生的骨靶向抗体在治疗乳腺癌骨转移和防备骨转移癌的继发性转移方面体现出较好的体内治疗成效。这种将生物药物准确运送到骨病灶位置为治疗骨及其相干疾病提供了一种新的的治疗本领。

该论文第一作者为田泽儒和吴岭博士，通讯作者为Han XIAO和Xiang ZHANG传授。

Han XIAO传授本科结业于中国科学技能大学化学系，师从龚流柱传授。研究生结业于Scripps化学系Peter G. Schultz院士试验室，随后追随斯坦福大学Carolyn R. Bertozzi院士从事博士后研究事情。其相干研究事情分别以通讯作者、第一作者身份颁发文章及专利30多篇。2017年，Xiao传授加盟全美顶尖私立大学莱斯大学 (Rice University)。课题组研究偏向包罗：卵白质化学修饰，卵白进化, 细胞疗法， 抗体偶联，生物免疫疗法，以及相干交织学科。接待具有相干配景的人士联络加盟。试验室主页：http://xiao.rice.edu

原文链接：

http://advances.sciencemag.org/content/7/26/eabf2051

制版人：十一

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