打破！微管卵白的谷氨酸化修饰促进乳腺癌转移

撰文 | 胡小话

责编 | 兮

肿瘤细胞和四周的胞外基质 (ECM) 是组成肿瘤微情况 (TME) 重要要素。在肿瘤的希望历程中，随着肿瘤体积的不停扩张，肿瘤细胞必要通过调治细胞骨架的硬度来应对不停升高的外界机器压力，而这一历程的分子底子则重要依靠微管卵白 (microtubule) 以及它的动态调控【1】。

现在以为微管卵白上的翻译后修饰是操纵微管功效的重要调控方法，已知的翻译后修饰范例包罗乙酰化、(多聚) 谷氨酸化、(多聚) 糖基化【2】，但是现在仍不清晰的是外界的机器力信号是否会调控微管卵白上的翻译后修饰程度。别的一个没有答复的紧张科学题目是，肿瘤的代谢方法是否会通过转变细胞骨架的布局与功效来调控肿瘤与胞外基质的相互作用进而促进肿瘤转移和希望？

克日，来自法国Université Côte d’Azur的Thomas Bertero研究团队在Cell Metabolism 杂志上颁发了题为Mechano-induced cell metabolism promotes microtubule glutamylation to force metastasis的研究文章，展现了机器力驱动的肿瘤代谢重编程通过增添微管卵白的谷氨酸修饰来促进肿瘤转移的分子机制。

起首，借助免疫荧光和FRAP(光漂白荧光规复)技能，作者发觉进步胞外基质的硬度会增添细胞内微管的数目与长度。而且他们发觉，随着基质硬度的进步，微管卵白的谷氨酸修饰 (glutamylation) 的程度也是升高的。

因为glutamylation直担当细胞内的glutamate程度所调控，是以作者推测外界的机器压力大概会通过转变细胞代谢来增添微管卵白的glutamylation程度。于是作者对处于差别硬度基质造就的细胞举行了代谢组学阐发，发觉细胞内Glutamate程度随着基质硬度的升高简直是增添的。别的，用GLS按捺剂去按捺glutamine代谢成glutamate会明显按捺微管卵白的glutamylation程度。是以，这些试验效果阐明外界的机器压力会重塑glutamine代谢，通过维持细胞内高glutamate程度来增添微管卵白的谷氨酸化修饰。

接下来，作者想去探究微管卵白的glutamylation是否会调控微管稳健性以及相应的细胞功效。微管卵白的glutamylation的孕育发生和移除是由谷氨酸修饰酶TTLLs和去谷氨酰化酶CCPs两个卵白家属来实行，而终极作者确定是TTLL4和CCP5介导了机器压力引起的微管卵白的glutamylation程度的动态调控。进一步，通过siRNA去转变TTLL4和CCP5的表达量，大概去外源表达微管卵白的glutamylation修饰位点缺失的突变体都市明显转变微管的稳健性、功效以及细胞的增殖速率。是以，这些试验效果配合阐明微管卵白的glutamylation在机器力介导的细胞功效的转变中发挥紧张作用。

最终，作者想去进一步发掘这一研究发觉的病理意义。此前，大量的研究证据表现在乳腺癌的产生历程中，基质硬度的增添会促进肿瘤的转移和希望【3】。于是，他们起首在乳腺癌细胞系中验证了之前的试验效果。为了更能反响生理状态，他们构建了一个原位的乳腺肿瘤小鼠模子，他们发觉按捺glutamate的天生、敲低glutamylation修饰酶TTLL4以及稳健表达修饰位点缺失的微管卵白突变体都可以明显按捺小鼠体内乳腺癌的增进与转移，从而在体内再次验证了之前的试验结论。

最终总结一下。只管微管卵白的谷氨酸修饰在上个世纪90年月就已经发觉【4】，但是它们与肿瘤代谢之间的联络却一向没有被创建，除此之外，它们在肿瘤增殖与转移历程中的作用也一向没有被解说清晰。而这项研究则很好地答复前面两个题目。别的，思量到细胞毒性以及特异性等题目，靶向微管卵白的谷氨酸修饰相比力靶向微管卵白自己具有更大的上风，从而提供了一个更优的肿瘤治疗靶点。

别的，作者也指出因为微管卵白上也存在许多其他的翻译后修饰，比方乙酰化和糖基化等【2】，是以这些翻译后修饰是否受肿瘤代谢所调控以及它们在肿瘤希望和转移历程中的功效仍值得去进一步探究。

原文链接：

http://doi.org/10.1016/j.cmet.2021.05.009

制版人：十一

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