结曲肠癌中泛素化修饰调控精氨酸分解尿素轮回
2021年6月29日，上海交通大学医学院底子医学院的侯照远研究员，贾浩副研究员和上海交通大学医学院隶属同仁病院彭海霞主任互助（上海交通大学医学院底子医学院贾浩副研究员，杨于权硕士和李梦莹博士为该论文的配合第一作者）在EMBO Reports在线颁发了Snail enhances arginine synthesis by inhibiting ubiquitination-mediated degradation of ASS1 论文。该研究初次展现了泛素化修饰参加调控精氨酸合成和尿素轮回， 转录因子Snail能按捺精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）的泛素化降解，加强结直肠癌细胞内精氨酸的合成，从而促进肿瘤细胞迁徙。
转录因子Snail属于含有SNAG布局域的锌指（zinc-finger）卵白家属成员，是诱导上皮-间质细胞转换（EMT）和肿瘤细胞转移要害因子。该团队一向致力于探究Snail促进肿瘤转移的分子机制，取得了一系列发觉：Snail通过SNAG 联合Ajuba和精氨酸甲基化酶Prmt5（MCB 2008，Cancer Research 2010, Developmental Cell 2010），通过锌指布局域招募泛素化酶Ring1A/B（Cancer Research 2014）对其靶染色质的组卵白举行甲基化和单泛素化修饰而实现基因的转录按捺调控；Snail诱导的硫酸化修饰通路对维持乳腺癌细胞间质细胞表型和转移至关紧张（Cell Death & Differ. 2019）;去泛素化酶USP29 协同去磷酸化酶SCP1稳健Snail卵白（Oncogene 2020）。
在此底子上，该团队最新发觉了Snail促进结直肠癌转移的新机制。在高表达Snail的结直肠癌样本中，ASS1的泛素化降解被按捺，细胞内的精氨酸合成显着增添。ASS1是催化精氨酸生物合成途径的倒数第二步，并与精氨酸琥珀酸溶解酶（ASL）一路使用天冬氨酸，瓜氨酸和ATP合成精氨酸。现在报道的ASS1在差别肿瘤中功效具有两面性，研究发觉在玄色素瘤，肝细胞癌，间皮瘤，肾细胞癌和前线腺癌等肿瘤中因为ASS1表达的缺失体现出精氨酸营养缺陷性特性。相反，在结直肠癌，卵巢癌和胃癌等，因为这些癌细胞具有较高的ASS1活性并可以孕育发生精氨酸，这些肿瘤的恶性希望并不依靠于外源性精氨酸，这也阐明了ASS1大概是治疗这些癌症的紧张靶标。
本研究另有一个紧张的发觉便是参加降解ASS1的E3泛素化复合体中包罗一个长链非编码RNA（LOC113230）， 该非编码RNA作为支架将E3毗连酶 TRAF2和LPRRPC组装起来，招募到ASS1 K234位点举行泛素化修饰。在高表达Snail的结直肠癌细胞中，Snail通过联合到LOC113230启动子E-BOX地区按捺了该RNA的转录，导致了E3泛素化复合体无法装置，从而按捺了ASS1的泛素化降解。
原文链接
http://www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embr.202051780
制版人：十一
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