缓华强课题组展现抗偏头痛药物的挑选性做用机造
偏头痛是一种影响极为遍及的神经体系疾病，在环球范畴内波及凌驾10亿人，造成了庞大的社会经济包袱。据统计，欧洲每年因偏头痛造成凌驾270亿欧元的经济丧失，在中国约每11个成人中就有1人受到偏头痛的困扰。别的，偏头痛还会陪同包罗烦闷症、发急症、癫痫、肥胖和其他慢性痛苦悲伤等一系列病症，给患者及其家庭带来极重繁重的包袱。
5-羟色胺（5-HT）家属受体是偏头痛、烦闷症、精力破裂症等中枢神经疾病的紧张靶点。此中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三种亚型与偏头痛的治疗紧密相干。多年以来，靶向5-HT1B/1D的冲动剂曲普坦类药物被遍及用于偏头痛的治疗。然而，该类药物的血管紧缩活性为伴有冠心病、脑血管疾病或高血压病史的患者带来了庞大的治疗危险。2019年，美国FDA答应了一种高选择性靶向5-HT1F的新型急性偏头痛治疗药物——拉米替坦（Lasmiditan）。拉米替坦能有用地幸免曲普坦类药物在心血管方面的副作用，然而其选择性靶向5-HT1F受体的机理尚不明白。5-HT1F作为极具远景的抗偏头痛靶点，对其布局、功效以及选择性药物的作用机制的研究具有紧张意义。
2021年7月8日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组在Cell Research上颁发文章 Structural basis for recognition of anti-migraine drug lasmiditan by the serotonin receptor 5-HT1F–G protein complex ，使用冷冻电镜技能初次剖析了5-HT1F受体联合G卵白以及抗偏头痛药物拉米替坦的复合物布局，展现了拉米替坦选择性联合5-HT1F受体的布局底子。
徐华强课题组恒久致力于在5-羟色胺家属受体的布局与功效研究，并取得了一系列体系性的紧张结果。该研究团队于2013年在Science上颁发首个5-HT1B受体的晶体布局【1】；于2018年在Cell Discovery上颁发了首个拮抗状态的5-HT1B受体布局【2】；于2021年3月在Nature上颁发3个差别亚型的5-HT受体与G卵白复合物的冷冻电镜布局，并初次展现了5-HT受体的脂质调控、构成型激活以及与抗精力破裂症、抗烦闷药物阿立哌唑的作用机制【3】。该团队在5-HT1F受体和抗偏头痛药物的作用机制上取得的结果进一步实现了5-HT受体体系研究范畴的紧张突破。
5-HT1F属于5-HT1亚家属成员，但在同源性和配体激活效应上与该亚家属的别的亚型差异相对较大，这也使得5-HT1F成为具有潜力的选择性抗偏头痛靶点。研究团队颠末纯化、冷冻制样和数据处置惩罚等条件探索，突破了5-HT1F受体-G卵白复合物表达量低、复合物组装不稳健的技能瓶颈，终极得到高质量的复合物布局。5-HT1F受体的胞外区相对其他5-HT亚型受体具有明显的构象改变，这也是药物拉米替坦可以或许高选择性联合5-HT1F受体的布局底子。
中科院上海药物研究所和上海科技大学团结造就博士生黄思婕，中科院上海药物研究所博士生徐沛雨和研究助理谭阳霞为文章的配合第一作者；中科院上海药物研究所蒋轶研究员和徐华强研究员为文章的配合通讯作者。
原文链接：
http://www.nature.com/articles/s41422-021-00527-4
制版人：十一
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