吴海涛试验室展现神经干细胞朽迈调控新机造

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人类大脑由860亿个神经元构成。此中源自脑室区（VZ/SVZ）的神经干细胞（NSCs）是脑内各种细胞亚型序次天生的紧张底子，NSCs的分解与成熟是大脑发育和功效神经环路创建的一定步调【1】。NSCs发育缺陷可导致小头症和唐氏综合征等多种发育性神经精力疾病的产生。只管既往围绕胚胎期NSCs发育调控机制已有大量文献报道，然而，现在关于胚胎期NSCs存活与朽迈运气调控机制的了解仍较为有限。

既往有关细胞朽迈的研究大多聚焦于机体老化及相干退行性疾病，有味的是，比年来研究发觉，在胚胎发育早期包罗神经前体细胞在内多种构造干细胞中，也存在一种发育性细胞朽迈（Developmentally-programmed cellular senescence）的征象，被以为同器官发育和构造形态重塑有关【2,3】。现在以为，成体神经干细胞特别朽迈每每与阿尔茨海默病（AD）等神经体系退行疾病紧密相干【4,5】。但胚胎期神经干细胞朽迈的病理生理学意义及其信号机制却满盈谜团。

Rack1（卵白激酶C受体）是色氨酸-天门冬氨酸域重复（WDR）卵白家属成员之一，作为多功效支架卵白，可联合来自差别通路的信号分子并在多种哺乳动物发育历程中起要害作用。军事医学研究院吴海涛课题组2019年2月14日在PNAS起首报道了Rack1卵白可通太过别靶向调控小脑神经干细胞（NSCs）和颗粒前体细胞（GNPs）中Wnt和Shh信号通路决定小脑发育历程【6】（详见BioArt报道：PNAS丨一石二鸟，吴海涛组展现小脑发育新型要害调控分子）。

2021年8月31日，吴海涛课题组又在Cell Reports杂志颁发题为Rack1 is essential for corticogenesis by preventing p21-dependent senescence in neural stem cells的封面研究论文。该研究展现了Rack1在调控NSCs朽迈和皮层发育历程中的全新机制。

在该研究中，研究职员起首构建了前额叶特异性敲除Rack1基因的突变小鼠，发觉突变小鼠具有典范的小头症样表型。通过对分散纯化的NSCs举行Rack1体外敲除和RNA-seq阐发发觉，Rack1缺失NSCs中朽迈通路相干基因表达呈上调趋向，并陪同朽迈相干排泄表型（SASP）分子表达的明显增添。借助朽迈相干β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）特异性染色要领，发觉Rack1突变小鼠胚胎期脑室和脑室下区（VZ/SVZ）存在大量SA-β-Gal+朽迈细胞，并陪同有小胶质细胞的大量激活。生化阐发表现朽迈相干分子p21，磷酸化Smad3和去磷酸化Rb程度均明显上调，评释NSCs中缺失Rack1可明显诱导p21依靠性朽迈信号通路激活。

进一步，在体功效挽救试验发觉，敲除p21可明显挽救Rack1 突变小鼠大脑发育缺陷表型，评释p21介导的细胞朽迈信号通路激活在Rack1缺失诱导NSCs朽迈历程中发挥焦点作用。接着，为了答复Rack1缺失是怎样诱导p21信号通路激活的题目，通过借助卵白质谱、盘算机分子模仿、生化和小鼠胚胎颅内电转等技能要领，证明了Rack1和Smad3分子之间的直接联合在按捺p21表达上调和朽迈信号通路激活中发挥要害作用（图1）。

图1. Rack1调控神经干细胞朽迈和皮层发育作用模式图

该研究初次展现了Rack1缺失诱导的NSCs朽迈与大脑皮层发育缺陷之间的紧密干系，证明了NSCs特别朽迈可导致小头症样表型。值得一提的是，现在已发觉多种WDR家属成员（~10%）突变均与脑发育和认知功效停滞相干，如Wdr47突变小鼠也具有雷同的小头症样和胼胝体发育缺陷表型【7】。相干效果提示WDR家属成员大概在人脑胼胝体发育特别性疾病中发挥潜伏功效。别的，本研究对深入了解老龄化阶段NSCs朽迈在神经退行性病变产生中的作用机制也具有必然参考代价。

军事医学研究院2016级博士生朱倩（现南京医科大学博士后）和助理研究员陈丽萍博士为论文配合第一作者，军事医学研究院吴海涛研究员为该论文唯一通讯作者。