激肽挑选性辨认暖和激肽受体激活的分子机造

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2021年9月9日，中国科学院上海药物研究所蒋轶/徐华强研究员团结王明伟研究员团队，在Nature Structural & Molecular Biology上颁发了题为“Molecular basis for kinin selectivity and activation of the human bradykinin receptors”的研究结果，初次报道了两类激肽即Des-Arg10-kallidin暖和激肽（Bradykinin）分别联合缓激肽受体B1R和B2R两种亚型复合体的近原子辨别率布局，展现了激肽选择性辨认及其受体激活的分子机制。

激肽及其受体是激肽开释酶-激肽体系（Kallikrein-kinin system，KKS）的紧张构成部门。缓激肽受体属于A类G卵白偶联受体家属成员，包罗B1R与B2R两个亚型。在激肽的调控下，B1R和B2R参加调控机体的血压、炎症反响及痛苦悲伤传导等生理功效，对遗传性血管水肿、糖尿病肾病和阿尔兹海默症的治疗药物研发具有紧张代价。

只管KKS体系中各个活性激肽的氨基酸序列相似，但差别激肽对B1R和B2R具有显着的选择性（图1a）。比方，Bradykinin对B2R的选择性比B1R强凌驾1万倍，而Des-Arg10-kallidin对B1R的选择性是B2R的凌驾10万倍。因为激肽与缓激肽受体复合物三维布局的缺失，人们对相干的配体选择性辨认模式和受体激活机制了解有限，严峻制约了靶向缓激肽受体药物的创制。

上述两个团队的成员使用冷冻电镜的本领，剖析了B1R和B2R分别联合Des-Arg10-kallidin暖和激肽以及卑鄙Gq卵白复合物的立体布局，辨别率到达3.0和2.9埃（图1b和1c）。联合布局阐发和功效试验效果，他们展现了激肽选择性辨认缓激肽受体亚型的分子机理（图1d-f）。研究发觉，Des-Arg10-kallidin对B1R高选择性的要害在其羧基末了苯丙氨酸（F9）的游离羧基与受体残基K1183.33和R2025.38间形成的静电作用（图1d）。就缓激肽而言，B2R多肽联合口袋中的T2245.38、F2866.51和D2936.58形成了比B1R更大的空间以容纳缓激肽羧基末了的精氨酸（R10）（图1e）。别的，他们还对缓激肽受体的激活和与Gq卵白偶联的分子机理举行了探究。这项结果不但为深入了解缓激肽受体的配体辨认和激活机制提供了精准的布局模子，也为靶向缓激肽受体的药物设计指明白新的偏向。

图1. 缓激肽受体B1R和B2R与选择性激肽复合物的冷冻电镜布局。a, 激肽选择性辨认缓激肽受体的模式图；b, Des-Arg10-kallidin–B1R–Gq复合物的布局；c, Bradykinin–B2R–Gq复合物的布局；d, Des-Arg10-kallidin–B1R–Gq对B1R选择性的布局底子；e, Bradykinin对B2R选择性的布局底子；f, 激肽选择性辨认缓激肽受体的机制模子。

本研究中的冷冻电镜数据在上海药物研究所冷冻电镜平台和水木将来（北京）冷冻电镜平台网络。上海药物所2016级博士研究生殷裕玲和复旦大学2019级博士研究生叶晨钰为该论文的配合第一作者。蒋轶研究员、徐华强研究员、王明伟研究员以及尹万超副研究员为配合通讯作者。上海药物所为本研究的第一完成单元。