生物力！正在病毒入侵宿主历程中的紧张做用

新冠病毒（SARS-CoV-2）使用其刺突（spike）卵白辨认宿主细胞受体 (如ACE2)，引起spike中的S1与S2布局域分散，触发S2布局域的构象转变，终极导致病毒与宿主细胞膜融合从而完成病毒入侵。但是，现在布局生物学研究发觉新冠病毒spike联合ACE2受体时仅RBD布局域存在较大构象转变，别的部门只产生了渺小的改变，并不敷以触发精密联合的S1和S2布局域分散。是以，新冠病毒spike联合宿主受体怎样触发其S1和S2布局域的分散，进而引发S2膜融合卵白呆板，是冠状病毒入侵范畴悬而未解的紧张题目之一。

克日，国际权势巨子专业期刊 Cell Research 在线颁发了题为“Mechanical activation of spike fosters SARS-CoV-2 viral infection” 研究论文【1】，研究者通过生物力学理论盘算，得到新冠病毒入侵历程中，病毒边沿单个spike/ACE2分子对受到10~30皮牛（1皮牛=10-12牛顿）级别巨细的生物拉力；联合分子动力学模仿、单分子力谱技能及假病毒熏染试验初次证明白生物力可以加强spike/ACE2相互作用并加快S1与S2布局域的分散，从而有利于病毒入侵宿主细胞。

图1. 新冠刺突卵白力学激活卡通图。SARS-CoV-2 RBD（门环）与ACE2（手）相互作用，生物力（小孩的手处于拉伸状态中）调控RBD与ACE2卵白相互作用，且促使刺突卵白产生构象改变（门栓马上破碎）。一旦门栓破碎（刺突卵白构象改变完成），门外的猛兽（病毒RNA）就会进入（新冠病毒与宿主细胞融合，病毒RNA遗传物质进入宿主细胞）。

该论文展现了生物拉力在新冠病毒颗粒通过spike/ACE2相互作用入侵宿主历程中的紧张作用。病毒入侵历程中所孕育发生的生物拉力能量重要源自于spike/ACE2互作所开释的一部门自由能。该能量进一步转换成为细胞-病毒体系的弹性势能。其重要包罗两部门：1、细胞膜内存储一部门弯曲能，重要由相对柔软的细胞膜顺应较硬病毒颗粒的形貌，包裹在其外貌所储存；2、为包管病毒与细胞膜的精密贴附，细胞-病毒打仗面边沿的spike/ACE2分子键中存在着生物拉力，从而存储部门拉伸弹性势能。单分子力谱试验进一步证明新冠spike/ACE2相互作用在皮牛量级拉力作用下明显加强。分子动力学模仿表现，拉力将导致新冠病毒spike中与ACE2联合的布局域RBD产生转动，加强了spike/ACE2键的联合，延缓了它们的解离，从而加强病毒颗粒附着于表达ACE2细胞外貌。并且，这种力学加强spike/ACE2互作成效在新冠spike上比非典病毒spike上越发明显，为新冠病毒比非典病毒更强的感染力提供了全新的分子机制解说。

更故意思的是，生物拉力还能成千倍地加快S1与S2布局域的分散（图2）。研究者还不测地发觉了感染性较强新冠病毒突变株刺突上D614G的突变（该突变为阿尔法、贝塔、德尔塔、伽马及拉姆达毒株共有的突变）可以或许进一步3倍加强spike与ACE2受力联合，并35倍加快S1与S2布局域分散速率。该发觉为解说D614G相干的高致病性毒株高感染性提供了全新的分子机制。

图2. 新冠病毒spike卵白生物力激活的模子图及生物力加快导致新冠刺突卵白S1与S2布局域分散的分子动力学模仿。

别的，该研究还判定了一种来自COVID-19病愈患者的、具有较好中和本领的、同时联合S1与S2布局域的非RBD阻断的单克隆抗体，该抗体可以105倍按捺S1与S2布局域受力快速解离（图3）。基于上述研究发觉，研究职员提出了一种全新的基于锁定刺突卵白S1与S2布局域来中和冠状病毒的抗体筛选及设计谋略，潜伏性为现在新发的高致病性新冠突变毒株提供全新的有用阻断计谋。

图3. 通过锁定S1与S2布局域的分散来中和新冠病毒的模子图

本研究是医工信交织互助的又一个乐成案例，是生物力学与力门生物学、单分子生物物理的一紧张突破，也是陈伟和娄继忠课题组2020年Cell Research互助发觉新冠包装机制【2】后又一个病毒范畴的紧张发觉。该研究事情的配合第一作者包罗浙江大学底子医学院博士后胡炜、互助单元的张勇博士、浙江大学机器工程学院博士研究生费攀宇（医工交织）、浙江大学底子医学院/隶属杭州市第一人民病院博士后张同同以及浙江大学底子医学院博士后姚丹梅。浙江大学底子医学院/隶属第二病院陈伟传授、互助单元的娄继忠研究员、上海大学应用数学和力学研究所李振海传授和纽约大学王俊传授为配合通讯作者。该事情还得到了西湖大学周强传授、谢琦传授和山东大学王培会传授的紧张支持。