汪香婷及互助者展现可变启动子同构体正在肿瘤低氧中的新机造

可变启动子指某一特定基因转录本肇始端所对应的可变地区。研究发觉，人和小鼠基因组中分别有约36%和40%的卵白质编码基因具有可变启动子。比年来，FANTOM项目发觉长链非编码RNA（lncRNA）也存在着大量的可变启动子调控征象。2017年，通过CAGE-seq本领，汪香婷课题组前期颁发在Genome Research的互助事情展现了神经体系lncRNA的可变启动子调控具有普适性。可变启动子调控极大地增添了转录组的多样性，然而，有关lncRNA可变启动子异构体生物学功效及其分子机制的研究尚非常匮乏。

2021年9月7日，中国科学技能大学隶属第一病院汪香婷课题组、中科院昆明动物所孔庆鹏课题组、北京大学底子医学院吴立玲课题组和北京大学口腔医学院俞光岩课题组在BMC Biology上配合颁发了题为 A pair of long intergenic non-coding RNA LINC00887 variants act antagonistically to control Carbonic Anhydrase IX transcription upon hypoxia in tongue squamous carcinoma progression 的事情。

在这项事情中，作者发觉了一对在舌癌中特异性高表达的lncRNA可变启动子异构体：LINC00887_TSCC_short（887S）和LINC00887_TSCC_long（887L）。在可变启动子调控下，887S的启动子特异性保存了低氧相应元件（HRE），并在低氧条件下受低氧诱导因子HIF2α的诱导而进一步表达增添。与此对应，因缺乏启动子地区的HRE元件，887L不受低氧调控，其表达量在常氧和低氧条件下均维持在一个相对稳健的范畴内。有味的是，只管887S和887L在舌癌构造中（与癌旁构造或正常构造比力）的表达均出现上调，两个异构体对舌癌细胞的生物学作用却体现出一正一反差别调控：887S按捺舌癌细胞的增殖和迁徙，而887L促进舌癌细胞的增殖和迁徙。

使用887S和887L的loss-of-function细胞系举行RNA-seq试验，进一步发觉了一个受到887S和887L反向调控的卑鄙靶基因，碳酸酐酶Ⅸ（CA9）。CA9是碳酸酐酶家属中受低氧诱导且特异性在肿瘤中高表达的一个成员，具有调控肿瘤细胞微情况、促进肿瘤生长和转移的作用。作者发觉，887S和887L均定位于细胞核中，低氧刺激明显诱导887S和887L与染色体的联合，并分别通过招募甲基转移酶DNMT1和低氧诱导因子HIF1α，对CA9的转录分别发挥按捺和促进作用。CA9启动子上的甲基化位点（CpG site）包罗两个CpG dinucleotide，有研究评释DNMT1可以甲基化CpG缺少地区并孕育发生相对较弱的转录按捺作用。作者由此提出，887S在CA9团体程度上调的低氧情况下对CA9所发挥的转录按捺作用，其目标是通过“点刹”机制防备CA9过分激活所导致的扶养不敷和pH混乱等潜伏的“细胞毒性”征象，使肿瘤细胞的快速生长连结在“可控”的高程度。是以，887S，这一看似与887L抗衡的可变启动子异构体，大概实则为887L促进肿瘤生长的帮凶。

图文择要

这项事情展现了一种新型的、经过lncRNA可变启动子异构体介导的肿瘤低氧精致调控机制，为深入探究lncRNA可变启动子异构体的生物学功效和机制、展现人类基因组的神秘提供了新的依据和答案。中国科学技能大学博士后申涛为该论文的第一作者，中国科学院昆明动物所、北京大学口腔医学院和中国科学技能大学的夏王晓，闵赛南，杨紫暄和程乐华为配合第一作者。汪香婷研究员和孔庆鹏研究员为配合通讯作者。吴立玲传授、俞光岩传授，中国科学技能大学张华凤传授以及中国科学技能大学隶属第一病院沈国栋研究员等为该事情提供了紧张的关心。

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