谭静团队展现MEK按捺剂正在早期卵巢癌临床中的医治和耐药机造

卵巢癌去世亡率高居妇科恶性肿瘤首位。大部门卵巢癌患者直到晚期才被确诊，在已往的几十年里，晚期卵巢癌病人的尺度治疗方案是利用细胞减灭术与铂类等化疗药物相联合，五年总生存率在30％-50％之间【1】。只管大多数患者对一线化疗反响精良，但凌驾75％的患者会在5年内显现耐药并复发【2】。是以，亟需开辟新的治疗计谋进步晚期卵巢癌患者生存率。

癌症基因组图谱（TCGA）数据表现约30%晚期卵巢癌病人存在MAPK信号通途经度活化【3】，提示MAPK信号通路大概是卵巢癌的潜伏药物靶标。Trametinib是一种ATP非竞争性的二代MEK1/2按捺剂（MEKi），具有高特异性，已于2013年通过FDA答应用于临床治疗晚期玄色素瘤，鉴于其明显的临床疗效，有望用于其他存在MAPK信号通路特别激活的肿瘤包罗卵巢癌的治疗。现在已有多项临床试验和底子研究评释MEKi对卵巢癌有精良治疗成效，如多项临床试验效果表现MEKi可以有用缓解低级别浆液性卵巢癌患者的病情【4】。别的，有研究指出MAPK信号通路的特别活化可作为高级别浆液性卵巢癌患者的不良预后指标【5】。然而，现在鲜少有文章对MEKi在晚期卵巢癌治疗中的疗效举行体系评估的研究。

2021年8月31日，中山大学肿瘤防治中间、华南肿瘤学国度重点试验室的谭静组在The Journal of Clinical Investigation在线颁发了题为：Targeting Enhancer Reprogramming to Mitigate MEK Inhibitor Resistance in Preclinical Models of Advanced Ovarian Cancer 的研究论文，该研究综合使用晚期卵巢癌模子构建、大范围测序及功效试验验证，体系地探究了MEK 按捺剂在卵巢癌中的治疗潜能，分析了MEK按捺剂的耐药机制，即加强子重编程介导了MAPK信号通路的负调控基因的表达下调，进而导致MAPK信号通路的重新激活，并终极提出了团结HDAC按捺剂有用降服MEK按捺剂耐药的治疗计谋。

为体系研究MEK按捺剂对卵巢癌的抗肿瘤活性及临床相干性，研究者起首构建了20株患者泉源的晚期卵巢癌原代细胞，并检测了这些原代细胞以及贸易化细胞株对MEK按捺剂的敏感性，效果表现MEK按捺剂能有用地按捺卵巢癌增殖及诱导凋亡，具有较好的抗肿瘤活性，同时也存在耐药征象。为探究其耐药机制，研究者比拟了敏感和耐药细胞株经Trametinib处置惩罚后MAPK通路的活性改变，发觉相比于敏感细胞，耐药细胞中ERK活性经Trametinib处置惩罚后降落不显着，且其活性随着处置惩罚时间的延伸有比力显着的规复，提示卵巢癌对MEK按捺剂耐药大概与肿瘤MAPK信号通路的重新活化有关。研究者对COSMIC (Catalogue of Somatic Mutations in Cancer)和CCLE(Cancer Cell Line Encyclopedia) 数据库阐发发觉，在耐药和药敏的卵巢癌细胞株中MAPK信号通路相干基因的突变无明显差别，评释遗传突变并未参加MEKi的固有耐药和得到性耐药，而表观遗传的转变大概介导了MAPK信号通路的重新激活。别的，研究者也在两株得到性耐药细胞株中看到相似的征象，即在得到性耐药细胞株中也存在显着的ERK活性的重新激活以及MAPK信号通路相干基因的突变在药敏及得到性耐药细胞中无明显差别，进一步阐明表观遗传调控大概介导了耐药细胞中MAPK信号的重新活化。

为此，研究者通过Chip-seq检测耐药细胞株和敏感细胞株在表观遗传程度上的差别，发觉在耐药细胞中存在明显的加强子重塑，通过与RNA-seq数据整合阐发发觉加强子H3K27ac的改变与转录程度的表达的倍数改变高度同等，同时MAPK信号通路被明显富集。值得细致的是，在耐药细胞中，加强子H3K27ac信号下调的基因重要参加了MEK/ERK信号负反馈按捺调控,提示MAPK通路的负调控因子的下调大概参加MEK按捺剂的耐药。别的，通过表观遗传小分子药物筛选， 研究者进一步发觉多数HDAC按捺剂均可明显降服MEK按捺剂耐药，且可以逆转耐药细胞株中ERK的重新激活。进一步研究发觉HDAC按捺剂是通过转变加强子重编程，上调MAPK负调控因子的表达，从而按捺耐药细胞株ERK的规复，终极逆转MEK 按捺剂的耐药。体内试验也进一步证明了HDAC按捺剂和Trametinib团结的协同抗肿瘤作用。

综上所述，研究者体系研究了MEK按捺剂在晚期卵巢癌临床模子中的治疗有用性，同时也分析了MEK按捺剂的耐药与加强子重编程导致的ERK信号通路重新激活有关。HDAC按捺剂可以通过逆转加强子重编程降服对Trametinib的耐药性,同时靶向表观遗传通路和MAPK信号通路大概为晚期卵巢癌提供一种有用的治疗计谋。

加强子重编程介导MEK按捺剂在晚期卵巢癌治疗耐药

中山大学肿瘤防治中间谭静研究员为本论文的唯一通讯作者，刘诗妮博士生，邹琼技能员以及陈洁平博士后为本文的配合第一作者，本研究还得到了中山大学肿瘤防治中间妇科的刘继红主任，熊樱主任以及来自新加坡基因组研究院于强传授和新加坡国立癌症中间的Bin-TeanTeh传授的鼎力大举支持。

谭静研究员恒久致力于联合肿瘤遗传与表观遗传学探究肿瘤治疗耐药的分子机制及新型分子标记物的判定，新型抗癌药物平台构建和筛选等的研究。比年来的研究结果颁发在Cancer Discovery、Cancer Cell、Nature Genetics、The Journal of Clinical Investigation、Leukemia、Advanced Science、Genes & Development、Cancer Research等一系列高程度国际期刊上。谭静团队常年诚聘博士后。