自动脉瘤和自动脉夹层的新标记物和医治靶点

急性自动脉夹层（Acute Aortic dissection, AAD）是指动脉壁无法蒙受血管内的较高的压力，从而导致血管中膜扯破，形成假腔（动脉夹层）【1,2】。AAD一旦产生破碎，去世亡率高达65%-85%。全天下每年因AAD破碎去世亡人数高达15-20万人【3】。然而，现在还没有制止AAD希望大概破碎的药物，只能通过外科手术举行修复。是以针对AAD的发病机制以及治疗药物的研究显得尤为紧张。在查找心血管疾病的生物标记物的历程中，高通量组学技能已经遍及应用于筛选大量样本，以确定潜伏的生物标记物。联合临床资料，非靶向代谢组学已成为发觉血浆代谢物的常用要领【4,5】。在AAD这一日益盛行的高去世亡率疾病范畴，AAD患者血浆代谢谱研究的缺乏，导致了我们对特性代谢物在AAD发病机制中的作用的了解尚不充实。琥珀酸（succinate）是三羧酸轮回的紧张中心产品，然而近来越来越多的研究评释琥珀酸不止在种种代谢通路中发挥作用，还通过多种情势参加到细胞生命运动以及病理生理运动中，比方肿瘤产生，炎症，信号转导，葡萄糖稳态，心血管疾病等【6-11】。

2021年9月18日，北京大学心血管研究所郑乐民团队与华中科技大学隶属同济病院汪道文团队在European Heart Journal在线颁发了题为 Untargeted metabolomics identifies succinate as a biomarker and therapeutic target in aortic aneurysm and dissection 的研究论文，初次报道琥珀酸可以作为AAD诊断的新型生物标记物，血浆中高浓度琥珀酸加重小鼠AAD的希望，按捺巨噬细胞内琥珀酸天生通路p38α-CREB-OGDH轴，有用按捺琥珀酸积存，缓解AAD的希望，为AAD的治疗提供新的靶点。

该研究起首通过非靶向代谢组学阐发发觉，在AAD患者血浆中琥珀酸程度显着升高。而且进一步在独立的AAD患者以及康健对比人群（validation cohort）中通过靶向代谢组学确认琥珀酸的程度显着升高，同时联合临床资料阐发，证明琥珀酸可以作为诊断AAD的新型生物标记物。研究团队进一步确认血浆中高浓度的琥珀酸是不是参加到了AAD的希望历程中，于是在动物程度上举行了验证。研究者在小鼠饮用水中添加1.5%的琥珀酸，显着加重分别由Ang II/BAPN，Ang II以及BAPN诱导的AAD。琥珀酸干涉组小鼠体现为去世亡率增添、发病率上升、血管扩张、血管壁炎症程度升高等。

接下来，研究团队探究淘汰巨噬细胞琥珀酸的含量与开释是否可以按捺AAD的产生进展。α-酮戊二酸脱氢酶（OGDH）是三羧酸轮回的限速酶，通过对α-酮戊二酸的脱羧作用，调控琥珀酸的天生。研究团队发觉敲低大概按捺OGDH可以低落琥珀酸程度而且按捺巨噬细胞炎症反响。通过数据库阐发而且联合ChIP等技能，发觉了调控OGDH表达的转录因子CREB，敲低CREB可以淘汰巨噬细胞中OGDH的表达，而且低落巨噬细胞的炎症因子的排泄。研究团队还发觉了p38α调控CREB的磷酸化从而增添OGDH的表达以及琥珀酸的积存，敲除p38α可以显着低落CREB的磷酸化程度，而且按捺巨噬细胞中OGDH的表达，琥珀酸含量降落，炎症因子表达淘汰。别的，研究团队发觉髓系特异性敲除p38α可以减轻小鼠AAD的希望，低落AAD的发病率，缓解血管扩张，低落血管炎症等。最终研究团队还在p38α髓系特异性敲除小鼠中利用琥珀酸干涉，效果评释琥珀酸干涉可以逆转由p38α敲除引起的AAD的减轻。

据悉，北京大学心血管研究所博士生崔宏图和华中科技大学隶属同济病院博士生陈杨辉为文章的配合第一作者，郑乐民传授与汪道文传授为通讯作者。

图文择要

原文链接：

http://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehab605/6371855#

作者简介

郑乐民，北京大学心血管研究所副长处，教诲部重点试验室主任助理。心血管代谢与卵白质组学研究室主任，研究员，博士生导师。现担当中华医学会心血管分会底子学组委员，中国心胸血管麻醉学会精准医学分会副秘书长，北京生理协会血管分会脂质代谢组组长，中国病理生理协会青年委员。曾任中国研究型病院协会心血管循证和精准医学专业委员会副主任委员，中国脂质与脂卵白专业委员会青年副主任委员。得到国度天然基金委“优异青年基金”；中组部“万人打算”青年拔尖人才基金；教诲部“新世纪人才基金”。并主持国天然血管庞大专项培养基金等7项国天然基金等。获中华医学奖与省部级一等奖两项。共颁发SCI文章105篇，此中73篇SCI责任作者，SCI引用3664次（h-index 29）。担当Biology, Cardiovascular Drugs and Therapy, Cardiovascular & Hematological Disorders - Drug Targets, Lipid &Cardiovascular Research, 《中国心血管病研究》，《中国动脉硬化杂志》等杂志编委。

汪道文，华中科技大学同济医学院隶属同济病院。博士生导师，二级传授，国际欧亚科学院院士，华中科技大学同济医学院隶属同济病院内科学系主任兼心内科主任、心血管病遗传及分子机制湖北省重点试验室卖力人、转化医学中间暨基因诊断中间卖力人，兼任中国老年医学学会心血管病分会副会长、湖北省医学会内科分会主任委员等。恒久从事心血管疾病临床和底子研究，推进循证医学在临床中的应用，创建疾病范例化治疗体系。尤其在暴发性心肌炎诊断救治、高血压诊治及基因个别化诊断治疗方面走在天下前线。先后主持国度级课题数十项，总经费超6000万元。颁发SCI论文230余篇，最高影响因子凌驾29，他引超6600次，H指数37。获国度发明专利授权27项，省部级科研奖项7项，主编出书专著4部。获“卫生部有突出奉献中青年专家”、“湖北省五一劳动奖章”、“中国好大夫”等荣誉称呼。

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