李红良团队报导心肌缺血再贯注伤害新的药物干涉靶点—ALOX12

撰文 | 胡小话

心肌血运重修 (revascularization) 现已成为治疗急性心肌窒息的起首治疗方案，但是，血运重修同样会引起心肌的缺血再贯注 (ischemia-reperfusion, IR) 伤害进而导致分外的心肌细胞去世亡和永远性的布局伤害。遗憾的是，现在还没有针对IR伤害有用的干涉本领。是以，淘汰血运重修引起的心脏伤害只管是一个简单被轻忽的治疗目的，但在临床上却有着急迫的需求【1】。

2021年9月17日，来自武汉大学底子医学院的李红良传授与其互助者们在Cell Metabolism上颁发了题为Pharmacological inhibition of arachidonate 12-lipoxygenase ameliorates myocardial ischemia-reperfusion injury across multiple species 的研究文章，报道了花生四烯酸代谢通路中的代谢酶——ALOX12是干涉IR伤害的一个潜伏的药物靶点，而且他们在高等动物模子中证明ALOX12的小分子按捺剂可以有用缓解心肌再贯注伤害。

起首，通过对担当血运重修手术前后的心梗患者的血液样本举行非靶标的代谢组学阐发，作者发觉花生四烯酸代谢途径 (AA metabolism) 是被高度富集的，此中该通路中的要害代谢酶—ALOX12以及其代谢产品—12HTE的差别最为明显。进一步，通过构建Alox12-KO小鼠，作者证明ALOX12是导致小鼠心肌再贯注伤害(MRI)的要害驱动因子。别的，小鼠试验评释，Alox12特异的小分子按捺剂—ML355【2】可以有用爱护小鼠心脏免受MRI伤害。但是，因为小鼠与人在生理与布局上具有较大的差别，是以以小鼠作为模式生物无疑会给后续的临床转化带来很大的不确定性。基于这一思量，作者在巴马猪和恒河猴两种高等动物上睁开了更进一步的试验验证，效果表现，ML355同样可以起到爱护模式动物心肌免受MRI伤害的作用。这些试验效果配合评释：ALOX12大概是干涉心肌MRI伤害的一个潜伏的药物靶点。

那么，ALOX12介导心肌再贯注伤害的分子机制是什么？为了答复这一题目，作者在WT、Alox12-KO (敲除) 和Alox12-CTg(过表达)小鼠担当再贯注手术的差别时间后网络小鼠的心脏样本举行RNA-seq阐发，他们发觉AMPK信号与Alox12敲除或过分表达出现出最高的相干性。只管AMPK与心脏爱护作用紧密相干，但其参加Alox12介导的信号传导却尚未报道。有味的是，作者发觉发觉ALXO12调控AMPK信号并不依靠其代谢酶活性，证占有二：第一，ALXO12的代谢产品12HTE并不会影响AMPK信号；第二，在Alox12-KD的细胞中回补ALXO12代谢酶活缺失的突变体ALOX12A403R可以完全规复其对AMPK的调控本领。

为了找到ALXO12调控AMPK确切的分子机制，作者使用IP-MS阐发了ALXO12的互作卵白组，终极他们判定到调控AMPK磷酸化的上游激酶卵白—TAK1 (TGF-β-activated kinase 1)，别的，在ALOX2-TAK1复合体中他们还判定到多个泛素E3毗连酶，这提示泛素化修饰大概参加调控ALOX2-TAK1-AMPK信号。终极，他们筛选到泛素E3毗连酶NED44会泛素化TAK1并介导TAK1的泛素化降解，而WT和酶活缺失的ALOX2都可以促进NED44与TAK1的相互作用。是以，这些试验配合评释ALOX2会以非代谢酶活的方法促进NED44对TAK1的降解，进而低落AMPK的磷酸化。

恒久以来，ALOX12作为一种脂氧合酶，一向被以为通过催化多不饱和脂肪酸天生过氧化产品来影响包罗肥胖、动脉粥样硬化、免疫疾病和肿瘤等疾病的产生进展【3】。但是在这项研究中，该研究团队展现了ALOX2会以一种非代谢活性的方法介导缺血再贯注引起的心肌伤害。而且他们在小鼠和更高品级的模式生物中证明，用小分子药物按捺ALXO2的功效可以有用缓解模式动物的心肌再贯注伤害，这为以后的临床转化提供了很大的大概性。

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