杨澄然等构建多构造卵白量遗传调控位点图谱

人类遗传学研究在找寻庞大性状相干的遗传地区结果富厚，如糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病。但是，这些研究很难阐明这些性状背后的生物学机制。多数全基因组联系关系阐发的研究 (Genome-wide association study, GWAS) 找到了疾病相干的地区而非功效突变或基因，这就使得解说效果的生物学意义变得困难。通过利用基因表达程度作为基因型和疾病终端表型中心的一种分子性状，研究职员开始找到一部门功效突变或基因。GTEx (Genotype-Tissue Expression) 协作体【1】为代表的多人体构造研究发觉存在构造特异性的基因表达遗传调控位点 (eQTL)，是以必要在研究详细性状或疾病时思量对应人体构造。然而，基因表达遗传调控位点并不克不及全部解说GWAS信号对应的功效突变和基因。一种解说是有些遗传位点调控卵白质程度而不调控转录本程度。很多大范围群体程度卵白质遗传调控位点的事情只存眷一种构造，重要是血浆。另有少数小范围研究利用了脑脊液或大脑。这些研究发觉有部门卵白质遗传调控位点 (pQTL) 不与eQTL重合，并且pQTL可以解说一些分外的GWAS信号。应用孟德尔随机化利用pQTL作为东西变量可以统计推测一些卵白质对付庞大性状的作用，进而找到潜伏的标志物和药物靶点。

2021年7月8日，来自圣路易斯华盛顿大学的Carlos Cruchaga传授与Oscar Harari传授向导的团结团队在Nature Neuroscience杂志上颁发文章Genomic atlas of the proteome from brain, CSF and plasma prioritizes proteins implicated in neurological disorders，通过整合利用适配体 (aptamer) 联合技能丈量来自于人大脑、脑脊液、血浆的卵白质组和取自于血液的基因组芯片数据后，找寻顺式与反式卵白质遗传调控位点，构建了多构造卵白质遗传调控位点图谱（图1）。

图1：试验设计图示

研究职员起首颠末质量操纵保存了835个脑脊液、529个血浆以及380个大脑样品。这些样品全部来自于欧洲血统的老年痴呆症患者和认知正常的参加者。通过线性回来，研究职员找到了274个来自脑脊液、127个来自血浆、32个来自负脑的pQTL。这些pQTL有约80%的顺式位点。并且，在这些位点联系关系的卵白中，有41个卵白质存在至少3个相互独立的邻近pQTL。

紧接着，研究职员利用其他已颁发并公然数据的研究举行重复性确认。总的重复率在90%以上。同时，研究者并没有发觉疾病或年事特异的pQTL。

研究者进一步发觉很多遗传调控位点多效性(pleiotropy)地区和多个卵白质相干：脑脊液中存在59个地区、血浆中存在34个地区、大脑中存在10个。此中，最多的例子是APOE基因相近地区和13个差别的脑脊液卵白质有联系关系。

因为这是基于多小我私家体构造的研究，研究职员探究了构造特异性pQTL存在的大概性。一共有15%到26%的顺式pQTL、77%到91%的反式pQTL是构造特异的。这提示顺式pQTL存在更多的非构造特异性。

通过对pQTL举行生物信息解释，研究者发觉这些卵白质遗传调控位点明显聚拢在编码卵白质地区。这一发觉有大概部门受到卵白质丈量技能的影响，但是另一项基于质谱的研究【2】也发觉了雷同的比例，提示技能范围性并非唯一影响身分。

随后，为了确认卵白质遗传调控位点和其他分子性状是否重叠，研究者对pQTL与eQTL等其他已颁发的部门大脑或血液分子性状的调控位点举行了共定位阐发，发觉48%到76.6%的pQTL并没有重合。

最终，研究者利用剔除了位于上述多效性地区的pQTL作为东西变量，应用孟德尔随机化推测出小部门卵白质对包罗老年痴呆症在内的多种神经体系疾病有爱护或恶化效应。这些卵白质可以作为药物靶点举行优先研究。

综上，这篇研究初次报道了多小我私家体构造的卵白质遗传调控位点图谱。这份图谱对付研究构造特异卵白质的遗传调控网络有紧张参考代价。此项研究利用的脑脊液和大脑的样本量都是现在已知最大的。这项研究也为研究神经体系疾病提供了一份奇特的资源。全部效果可以下载以及在线可视化检索(http://ontime.wustl.edu/)。

文章第一作者为博士研究生杨澄然。试验室成员王凤仙博士、已结业博士研究生李泽冉博士也有紧张奉献。

原文链接：

http://doi.org/10.1038/s41593-021-00886-6

制版人：十一

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