刘怯/甘振继团结颁发肌肉再生和修复调控新机造

骨骼肌作为人体最大的器官（约占满身体重的40%），不但是人类出色生运气动的底子，并且是机体最紧张的能量代谢器官，是康健体魄的基础包管。骨骼肌具有特殊的伤害修复和再生本领，来维持肌肉含量和功效以应对伤害和疾病。骨骼肌伤害修复是一个高度和谐的历程，涉及肌肉伤害、肌管再生和肌纤维肥大重塑，受到多种生理信号通路和微情况等身分的精致调控。在伤害、朽迈大概疾病的情形下，肌卫星细胞（成体肌肉干细胞）起首被激活并举行扩增，随后肌细胞分解并融合成多核肌管，肌管再履历肥大生长历程，终极形成具紧缩功效的成熟肌纤维，完成肌肉自我修复和再生。骨骼肌再生和修复本领随着年事的增进而降落，而且在很多人肌萎缩疾病中严峻受损。骨骼肌衰减已经成为当前亟待办理的康健医学题目。刻画肌细胞内涵信号网络和微情况之间庞大的相互作用将展现骨骼肌再生和修复的分子调治机制，从而促进肌肉退行性疾病再生疗法的进展。

2021年7月20日，武汉大学的刘勇传授和南京大学的甘振继传授互助团队在Journal of Clinical Investigation在线颁发了题为IRE1α regulates skeletal muscle regeneration through Myostatin mRNA decay 的研究结果。此项事情展现了骨骼肌中内质网应激感到卵白IRE1α通过调控肌肉生长按捺素（MSTN） mRNA 降解影响骨骼肌再生历程，在肌肉伤害修复与肌萎缩疾病的产生进展中发挥紧张的功效。

在真核细胞中，当内质网难以负担未折叠卵白负荷或代谢产生特别时会导致内质网应激，激活三条经典的未折叠卵白相应 (UPR，Unfolded Protein Response) 通路，此中包罗进化上高度守旧的内质网应激感到分子IRE1通路。IRE1α是定位于内质网的跨膜卵白，具有卵白激酶与核酸内切酶的双重活性，激活的IRE1α催化编码转录因子XBP1的mRNA的非通例剪接以孕育发生剪接活性情势的 XBP1 (XBP1s)，从而驱动一个重要的 UPR 步伐。别的，IRE1α还可通过被称为RIDD (regulated IRE1-dependent decay) 的历程直接降解特定的靶 mRNA。在哺乳动物中，IRE1α信号通路涉及调治遍及的生物学历程，包罗细胞运气决定、代谢稳态和免疫反响。

为相识析IRE1α通路与骨骼肌再生和修复之间的机制联系关系，文中作者起首在心脏毒素 (CTX) 诱导的急性肌肉伤害小鼠模子的研究发觉，IRE1α在伤害诱导的肌肉再生历程中被激活，而在肌肉特异性的IRE1α敲除小鼠中，心脏毒素诱导的肌肉伤害后再生明显受损。使用肌肉特异性基因敲除/敲降小鼠以及肌细胞造就体系研究发觉，骨骼肌再生调控作用依靠于IRE1α按捺其卑鄙的肌肉生长和修复的要害负调治因子MSTN。进一步的分子机制研究发觉，IRE1α使用其依靠于 RNase的RIDD作用来降解编码肌肉生长按捺素MSTN的 mRNA。简言之，在肌肉伤害诱导的再生历程中，肌肉细胞中的IRE1α RNase被激活以降解MSTN mRNA，进而促进成肌细胞的分解和肌管的肥大生长。别的，该研究还发觉，这一IRE1α/肌肉生长按捺素调治通路与肌萎缩疾病希望紧密相干。在Duchenne肌肉萎缩症（DMD）疾病模子mdx小鼠中，肌肉IRE1α的缺失导致肌肉生长按捺素信号加强，这导致了肌肉伤害症状的恶化，而且加剧了小鼠不克不及活动的表型。

这项研究评释IRE1α是骨骼肌再生和肌萎缩疾病希望的紧张调治器。研究效果展现了在肌肉伤害和肌萎缩疾病状态下，内质网应激感到卵白IRE1α依靠其 RIDD 活性介导肌肉生长按捺素mRNA降解，促进骨骼肌伤害再生和修复。鉴于肌肉生长按捺素在肌肉再生和修复方面的公认焦点作用，而且已被证明为改进肌萎缩症的紧张靶点。通过靶向IRE1α的 RIDD 输出功效可探寻防治骨骼肌退行性疾病的新途径。

IRE1α通过RIDD作用按捺肌肉生长按捺向来促进骨骼肌再生和修复。

本文的第一作者为武汉大学的何胜琪博士，武汉大学的刘勇传授和南京大学的甘振继传授为该篇论文的配合通讯作者。该研究得到互助试验室的鼎力大举帮忙与支持。

原文链接：

http://www.jci.org/articles/view/143737

制版人：十一

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