组卵白H3.3-K27M致瘤活性的分子机造

撰文 | 十一月

布满性中线胶质瘤（Diffuse midline gliomas，DMGs）是广泛致命的儿童脑肿瘤，此中位生存期小于一年【1】。DMGs肿瘤显现的重要缘故原由是由于H3-3A也被称为H3F3A大概H3C2也称为HIST1H3B这些编码组卵白H3的基因显现杂合突变，导致第27位赖氨酸被蛋氨酸所代替（K27M）【2】。最常见的突变产生在H3F3A，它编码组卵白H3变体H3.3.与典范组卵白H3.1和H3.2差别，H3.3以一种不依靠于复制的方法在包罗活性基因启动子、加强子和异染色质地区的特定位点中被招募进入染色质【3】。H3K27这一位点会被PRC2复合体（Polycomb repressive complex 2）加上单、二以及三甲基化修饰，大概被CBP/p300卵白加上乙酰化修饰【4,5】。先前的研究发觉，K27M的突变组卵白会导致甲基化修饰的明显低落，同时也会造成乙酰化修饰的增高【6】，但是肿瘤细胞中的这种改变对表观遗传修饰景观的影响是怎样影响如DMGs肿瘤产生以及进展的还不得而知。

2021年7月26日，Adrian P. Bracken研究组、Gerard L. Brien（第一作者）以及Steven M. Pollard研究组互助发文题为Simultaneous disruption of PRC2 and enhancer function underlies histone H3.3-K27M oncogenic activity in human hindbrain neural stem cells，揭开在人类后脑神经干细胞中同时阻断PRC2和加强子功效是组卵白H3.3-K27M致瘤活性的底子这一详细分子机制。

组卵白H3具有特异性的时空特异性漫衍，大多数的H3.3-K27M突变重要显现在后脑地区【7】。是以，作者们盼望创建一个胎儿后脑地区的相干发育模子。人胎儿后脑神经干细胞可以在体外重现了原发性K27M突变肿瘤的转录特性，与前脑泉源的神经干细胞差别，后脑泉源的神经干细胞对H3.3-K27M致瘤活性敏感【8】。是以，作者们使用该模子对H3.3-K27M在后脑胶质瘤形成早期阶段的转录和表观遗传景观的基因组效果举行检测。作者们发觉，在引入H3.3-K27M突变后H3K27me2/3的程度会显现明显地低落，同时陪同着H3K27ac的明显升高（图1）。接下来，作者们对H3.3-K27M诱导的团体基因表达改变举行了评估，发觉有728个基因上调、1140个基因下调如许的一个相对遍及的转录反响。

那么，这种表观遗传景观的改变是怎样影响到致瘤敏感性的呢？起首，作者们对H3.3-K27M致癌突变对H3的漫衍的影响举行检测。通过对染色质景观的检测，作者们发觉H3.3-K27M的突变并不会影响组卵白H3的漫衍，也便是说这种表观遗传修饰景观的改变并非组卵白自己的总量大概漫衍模式产生了改变。进一阵势，作者们举行了ChIP-seq检测野生型与H3.3-K27M全基因中产生的改变。该检测中可以将基因组地区分为三种范例，H3K27ac标志的活泼启动子地区、H3K27ac标志的活泼的加强子地区以及SUZ12所标志的PRC2复合物靶点启动子地区。作者们发觉，H3.3-K27M大部门会在活泼的启动子以及加强子地区出现漫衍，但是很小水平上留在PRC2靶点地区。这一漫衍特点激发了作者们的兴趣。

进一阵势，作者们想要对神经干细胞中H3.3-K27M的全局动态改变历程举行量化。作者们发觉甲基化的低落会造成H3K27ac乙酰化的升高。别的，H3,3-K27M会粉碎活泼的调控地区包罗基因加强子等，大概通过拦阻神经干细胞的分解从而促进肿瘤产生。

图 事情模子

总的来说，该事情中，作者们利用人类胎儿后脑神经干细胞体外造就对H3.3-K27M突变配景下的表观遗传基因组景观的影响举行解说，发觉突变体在已有的活泼加强子以及启动子地区上大量联合，而在PRC2复合物靶点地区的联合水平较低。在活性加强子中H3.3-K27M会导致乙酰化修饰的丧失从而造成染色质可及性低落，神经干细胞发育基因转录的表达淘汰。H3.3-K27M的突变通过粉碎PRC2以及加强子的动能将神经干细胞锁定在不可熟的表观遗传基因组的状态，从而驱动肿瘤的产生。

原文链接：

http://doi.org/10.1038/s41588-021-00897-w

制版人：十一

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