欧阳波组展现二甲双胍调控PD-L1降解的新机造
责编 | 酶美
细胞步伐化去世亡配体1 (PD-L1) 是在肿瘤细胞外貌上高表达的配体分子，与T细胞外貌细胞步伐化去世亡受体-1 (PD-1) 特异性联合后，能使T细胞功效受到按捺，影响T细胞的活化、增殖，从而使T细胞失去原有的抗肿瘤杀伤作用。
以PD-1/PD-L1 通路为靶点的免疫查抄点按捺剂比年来取得了庞大的乐成。然而近期研究发觉， PD-L1除了在肿瘤细胞的细胞膜上高表达，还大量存在于肿瘤细胞的轮回内体、高尔基体和微囊泡上。肿瘤细胞还会开释富含PD-L1的外泌体，对细胞膜外貌失活的PD-L1举行增补和更新，导致PD-L1的抗体药物无法有用地按捺不停更新的PD-L1从而失效。最新的研究发觉PD-L1-CD存在种种翻译后修饰，并在调控PD-L1稳健性和表达程度方面起着非常紧张的作用。以PD-L1-CD为靶点，可以从体内将PD-L1降解，彻底扫除肿瘤细胞外貌和内部的PD-L1，是更有用的阻断计谋。是以，相识PD-L1的降解调控机制，将提供更多的特异性针对PD-L1的免疫疗法。
2021年8月24日，Nature Communications在线颁发了中国科学院分子细胞科学杰出创新中间（生归天学与细胞生物学研究所）欧阳波课题组的研究结果 PD-L1 degradation is regulated by electrostatic membrane association of its cytoplasmic domain 。该研究发觉酸性磷脂对PD-L1胞质域（PD-L1-CD）的上膜起偏重要调控作用，二甲双胍可以竞争性地使PD-L1-CD从膜上解离下来，并进一步影响到PD-L1的稳健性。该研究拓展了人们对二甲双胍抗肿瘤分子机制的了解。
本研究中，研究职员通过利用核磁共振和生化技能起首发觉PD-L1-CD在酸性磷脂存在的情形下，N端会与膜贴合。此中近膜区的三个精氨酸，R260，R262和R265，通过静电作用与细胞膜上的酸性磷脂联合，对PD-L1-CD与膜的相互作用非常要害。当PD-L1-CD包埋于细胞膜中时，会阻断翻译后修饰和卑鄙降解通路，使得细胞外貌的PD-L1更稳健，增添PD-L1的表达。突变R260，R262和R265三个精氨酸，会影响PD-L1-CD和细胞膜的相互作用，从而加强PD-L1的泛素化，加快其降解。
研究职员通过核磁滴定和细胞试验进一步发觉， II型糖尿病药物二甲双胍可以竞争性粉碎PD-L1-CD 和酸性磷脂的静电作用，从而到达低落PD-L1表达的成效。该研究发觉酸性磷脂不但仅是细胞膜的构成身分，还参加了调控PD-L1稳健性和降解，并提出了一个新的二甲双胍调控细胞中PD-L1程度的机制，为以PD-L1为靶点的相干免疫疗法提供了新思绪。
酸性磷脂调控PD-L1-CD与膜相互作用并影响PD-L1降解的表示图
中国科学院分子细胞科学杰出创新中间的温茂荣助理研究员和曹云雷硕士，张江试验室国度卵白质科学研究（上海）办法的吴斌博士为本文的配合第一作者。中国科学院分子细胞科学杰出创新中间的欧阳波研究员和温茂荣助理研究员为本文的配合通讯作者。该研究还得到张江试验室国度卵白质科学研究（上海）办法核磁体系薛红娟和显微镜成像体系于洋的鼎力大举帮忙。
