NMDA受体GluN2B磷酸化修饰介导烦闷症新机造

烦闷症严峻威胁人类的生命康健，环球凌驾3.5亿人正饱受烦闷症熬煎，这种与应激和压力相干的感情停滞疾病已经造成极高的致残率和自尽率，给社会和家庭带来庞大的经济包袱和精力丧失。比年来，研究发觉氯胺酮在亚镇痛剂量下就可以起到快速且连续时间较长的抗烦闷作用让抗烦闷研究和烦闷症病人重燃盼望。而氯胺酮是作为离子型谷氨酸受体N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的通道停滞剂起到快速抗烦闷作用。

NMDA受体作为一种电压敏感的离子型谷氨酸受体，具有钙离子高通透特性，是愉快性突触通报的要害分子。已知NMDA受体具有差别亚型，此中在前脑遍及表达的GluN2A和GluN2B两种亚型尤为受存眷。越来越多研究评释NMDA受体GluN2B亚型在烦闷症中饰演非常紧张脚色，GluN2B选择性按捺剂可以或许明显减轻烦闷样举动，但其作用机制还不清晰。

2021年8月24日，浙江大学底子医学院杨巍和脑科学与脑医学学院罗建红团队在Cell Reports杂志在线颁发了研究论文Disrupting phosphorylation of Tyr-1070 at GluN2B selectively produces resilience to depression like behaviors。文章展现了内侧前额叶皮层（mPFC）NMDA受体GlN2B亚基酪氨酸1070位点磷酸化选择性调控介导抗烦闷样举动的新机制，为治疗烦闷症提供了新的思绪。

研究职员前期研究已经发觉GluN2B亚基的酪氨酸1070位点磷酸化能通过协同调控酪氨酸1472位点磷酸化进而制止NMDA受体细胞膜内化的分子机制（J Biol Chem, 2015），但该调控机制的生理病理功效并不清晰。为此，研究职员运用CRISPR-Cas9技能构建了GluN2B Y1070F的遗传突变小鼠，采纳系列举动学检测不测发觉突变小鼠在底子程度及14天慢性束缚应激（Chronic restraint stress，CRS）袒露后均体现出明显抗烦闷样举动，而认知功效、发急、惧怕影象、交际本领和探究等举动却没有改变，提示该突变小鼠选择性影响了小鼠烦闷相干举动。

进一步研究发觉突变小鼠选择性导致mPFC的GluN2B酪氨酸1472位点磷酸化程度低落，体现出了脑区选择性的调控作用。脑片电生理效果证明突变小鼠mPFC第5层锥体神经元的突触NMDA受体功效正常，但突触外GluN2B亚型NMDA受体功效明显下调，评释酪氨酸1070位点选择性调控非突触NMDA受体的细胞膜定位。相反，海马锥体神经元的突触NMDA受体和突触外NMDA受体均未改变，进一步明白该机制具有脑区选择性。随后，通过组合脑片电生理，生化和高尔基染色等本领，团队发觉突变小鼠前额叶皮层的mTORC1活性明显加强，导致神经元愉快性突触数目增添，从而孕育发生了抗烦闷样举动。

GluN2B的1070酪氨酸磷酸化选择性调控前额叶皮层锥体神经元愉快性突触数量的卡通图（卡通右图: 鹿琳博士）

值得一提的是，只管环球各大药企和科研机构均在围绕NMDA受体开辟抗烦闷药物，但因为NMDA受体是大脑突触功效的要害分子，其药物研发一个瓶颈是会孕育发生较大副作用。好比，前述的氯胺酮具有快速抗烦闷作用而备受存眷，但因为它还具有成瘾性等副作用，制约了其临床应用。是以，该研究展现了一种mPFC脑区NMDA受体酪氨酸磷酸化选择性介导烦闷症的新机制，有望另辟蹊径实现针对NMDA受体选择性干涉烦闷症而不影响其生理功效，为针对NMDA受体靶标开辟治疗烦闷症药物提供新的思绪。

师小芳博士为第一作者，杨巍传授和罗建红传授为配合通讯作者。王晓东传授（浙江大学）、袁逖飞传授（上海交通大学）、唐逸泉研究员（复旦大学）对本事情赐与了支持。