脆性X染色体综合征新的医治靶点

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脆性X染色体综合征（Fragile X syndrome，FXS）是常见的遗传性智力停滞疾病，也是引起自闭症谱系停滞的常见遗传身分。临床体现为中度进修停滞，交际停滞，并伴有特别面目面貌等。发病者多为男性，男性发病率约为1/4000，女性发病率约为1/6000-8000。它重要是因为X染色体上的FMR1基因5′端非编码区的CGG重复序列扩增引起。在康健人群中CGG重复次数小于55，而在患有脆性X综合征患者中CCG重复次数大于200，引起FMR1启动子地区产生特别甲基化，按捺FMR1基因表达，导致其编码的卵白FMRP缺失。FMRP作为RNA联合卵白，可以或许与大量的神经发育相干基因的mRNA直接联合并调控卵白合成及其功效，进而影响神经元突触可塑性。

2021年8月19日，美国Emory University医学院Zhexing Wen和Peng Jin互助（配合一作为Yunhee Kang、Ying Zhou和Yujing Li）在Nature Neuroscience上颁发了文章A human forebrain organoid model of fragile X syndrome exhibits altered neurogenesis and highlights new treatment strategies，使用FXS患者的诱导多醒目细胞创建类脑器官模子，研究FMRP卵白缺失对神经发育和功效的影响，及其对基因表达的调控，并发觉PI3K信号通路按捺剂可以作为治疗FXS的潜伏靶点。

起首，作者创建康健者、FXS患者和isogenic对比的诱导多醒目细胞并进一步分解成类脑构造，在第56天，也就相称于人类胚胎大脑发育中期开展研究。总体上来看FMRP缺失并不影响类脑发育的巨细，但是能引起神经前体细胞的增殖改变，在FXS类脑模子中神经元前体细胞中细胞增殖淘汰，更多的细胞分解成为神经元细胞。进一步研究发觉TBR2阳性的这类中心前体细胞的漫衍产生改变，在正常对比组的类脑构造中其重要漫衍在脑室样布局地区（神经复活地区）的边沿，而在FXS患者类脑中这类细胞向外迁徙重要漫衍在皮质板层布局地区。而且在PAX6阳性的神经前体细胞中复活未成熟神经元标志物DCX表达量在FXS类脑构造表达高于对比组，以上这些效果都提示FMRP缺失对导致神经元前体细胞的增殖和神经元分解特别转变。大脑皮层发育遵照由内到外的模式，先孕育发生早期的深层神经元到晚期的浅层神经元，终极形陈规则排布的具有多个分层的大脑皮层布局，作者观看到在这种分层的征象在FXS类脑模子被粉碎，而且皮层中GABA神经元的比例降落。

随后，作者研究了FMRP缺失对突触形成和神经元功效的影响，发觉和对比组相比FXS类脑模子中神经元上突触结的数目增添。对类脑构造切片举行全细胞膜片钳记载发觉， FXS组的行动电位发放频率增添，神经元过分愉快，其大概与钾离子通道的转变相干。作者还发觉两种临床试验药物PI3K激酶按捺剂在类脑模子中可以改进神经前体细胞增殖和神经元突触数目，为以后治疗FXS提供依据。

最终，作者对FMRP缺失对神经发育相干基因表达的影响举行阐发，发觉FXS类脑模子与对合时期的人类FXS流产胎儿脑构造中基因表达模式非常靠近。而与小鼠模子相比，在FXS类脑模子中发觉更多的与正常对比组差别表达的基因。单细胞测序进一步发觉与神经发育 (神经复活、分解，神经元投射) 相干的基因在FXS类脑模子中下调，而在与神经元功效所必须的卵白质翻译和氧化磷酸化途径中相干基因表达上调。进一步运用UMAP将类脑构造细胞群分成14个差别细胞类群，并对对每个细胞类群举行的基因表达阐发，发觉与对比组相比FXS组履历差别的发育历程，格外是按捺性神经元分解特别。别的，作者使用eCLIP-seq技能发觉更多人类FMRP卵白调控的靶向mRNA，这些基因涉及神经发育和突触相干信号，此中大部门基因与自闭症和精力破裂症相干。比方CHD2基因，它的突变与自闭症和认知本领降落相干，作者发觉类脑中FMRP可以直接与人的CHD2 mRNA互作但是与老鼠的CHD2 mRNA不产生互作。

综上所述，FXS类脑模子与小鼠模子相比更靠近于人类FXS患者脑部病理特性，可以用于药物筛选，发觉新靶点，成为研究神经发育停滞疾病的紧张模子之一。