新型药物经过激活I型滋扰素疑号按捺肿瘤生长

责编 | 酶美

肿瘤药物的研发以及肿瘤的治疗计谋一向都是科研院所和制药公司重点存眷的范畴。肿瘤可以或许开脱身材内免疫体系的管控并任意生长，一个紧张缘故原由便是肿瘤微情况处于免疫按捺或免疫逃逸状态。怎样激活和变更机体的免疫体系是研究肿瘤治疗的一个紧张思绪。比方闻名的免疫查抄点按捺剂（ICI, immune checkpoint inhibitor）便是通过重新激活T细胞的方法来杀伤肿瘤细胞，并已在多种范例的肿瘤临床治疗中体现出了明显的成效。

I型滋扰素（IFNα 和 IFNβ）在初始免疫阶段被激活表达，并可以作用于多种免疫细胞（NK细胞，树突状细胞，T细胞等）以加强初始免疫反响和顺应性免疫反响。缺失I型滋扰素信号通路的小鼠肿瘤生长明显加速。而在肿瘤微情况中，I型滋扰素通路信号也常处于失活状态。I型滋扰素通路信号可以被多种机制调治，此中，卵白质的SUMO修饰已经被证明可以按捺I型滋扰素信号的应答。SUMO修饰（SUMOylation, small ubiquitin-like modifier）是一种雷同泛素化的卵白质翻译后修饰本领。通过按捺卵白质的SUMOylation来加强I型滋扰素信号的应答有望可以重新激活肿瘤内的免疫反响，从而到达按捺肿瘤生长的成效。

SUMOylation按捺I型滋扰素信号通路

(El-Asmi, Faten, et al. Cytokine & Growth Factor Reviews 55 (2020): 37-47.)

2021年9月15日，武田制药（Takeda Pharmaceutical Company）与美国宾夕法尼亚大学Serge Fuchs课题组互助在Science Translational Medicine杂志颁发了题为 A small molecule SUMOylation inhibitor activates antitumor immune responses and potentiates immune therapies in preclinical models 的研究论文。本文中，武田制药研发的新型SUMOylation小分子按捺剂TAK-981可以有用地激活肿瘤微情况中的I型滋扰素信号，加强免疫体系对肿瘤细胞的应答，从而按捺肿瘤生长。在缺失I型滋扰素信号通路的小鼠中，TAK-981则没有治疗成效，证明其抑肿瘤成效依靠于I型滋扰素信号的激活。

TAK-981通过高度埋头且不行逆地联合到SUMO-E1激活酶复合体（SUMO-SAE）上，制止了SUMO分子向E2联合酶（UBC9）的通报，从而进一步阻断了SUMO分子转移到靶卵白上。

SUMOylation酶促级联反响

(Scheschonka, A., Tang, Z., & Betz, H. (2007). Trends in neurosciences, 30(3), 85-91.)

详细地，该研究发觉TAK-981既可以刺激I型滋扰素的免疫细胞表达更多的I型滋扰素，同时可以按捺免疫细胞上I型滋扰素受体（IFNAR1）的降解。树突细胞（dendritic cells）在TAK-981处置惩罚后I型滋扰素通路信号上调，使其抗原递呈本领明显提拔。TAK-981也可以通过激活I型滋扰素通路为T细胞激活提供“第三信号”，提拔T细胞对肿瘤抗原的敏感度和相应速率。在T细胞缺陷的小鼠模子中，TAK-981则失去治疗成效。

该研究利用了多种小鼠肿瘤模子均发觉TAK-981具有明显的治疗成效。若采纳TAK-981与免疫查抄点按捺剂（anti-PD1 或 anti-CTLA4）团结治疗，则可以或许进一步加强治疗成效。现在，TAK-981已经进入多项肿瘤治疗（实体瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等）的一期临床试验。

该论文的配合第一作者为武田制药的Eric S. Lightcap博士和宾夕法尼亚大学的于鹏飞博士。武田制药的Dennis Huszar博士为文章的通讯作者。宾夕法尼亚大学的Serge Fuchs传授恒久专注于I型滋扰素信号通路的研究，他为课题思绪、试验设计和数据阐发都提供了紧张的关心。这项事情展示了制药公司与科研院所的共同努力可以极大地加速药物的研发与药理的研究。

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