冲破传统，团结用药中抗PD-1/L1的妙用

撰文 | 咸姐

BRAF是一种激活MAP激酶/ERK信号通路的丝氨酸/苏氨酸卵白激酶，约50%的玄色素瘤携带激活的BRAF突变（BRAFV600MUT，包罗V600E和V600K，前者凌驾90%）【1】。随着PD-1/PD-L1和MAPK靶向治疗的显现，已经彻底转变了BRAFV600MUT玄色素瘤和其他疾病的治疗。然而这背后也存在着不容轻忽的题目。

对付由BRAF按捺剂（BRAFi）和MEK按捺剂（MEKi）构成MAPK按捺剂（MAPKi），大多数BRAFV600MUT玄色素瘤患者的5年生存率低于30%，且在1年内显现得到性耐药。相阻挡于BRAF野生型（BRAFV600WTF）的玄色素瘤患者而言，BRAFi是禁忌，而MEKi单一疗规则因为天赋或快速进展的耐药性导致疗效受限。同样的，在BRAFV600MUT或BRAFV600WTF玄色素瘤患者利用抗PD-1药物的免疫查抄点治疗（ICT）仅可孕育发生30%—40%的应答率。不外，值得光荣的是，这些题目都在被逐步发觉息争决，1+1>2不是不行能。研究发觉，当ICT与抗PD-1+抗CTLA-4药物团结利用时，可将天赋性耐药率从60%-70%降至40%-50%。别的，近两年来的临床试验开始在BRAFV600MUT患者中同时启动抗PD-1/L1和BRAFi+MEKi治疗（也称为三联疗法），以此假设可以低落天赋性抗PD-1/L1耐药性和得到性MAPKi耐药性【2,3】。

只管云云，对临床资料的回忆性阐发评释，MAPKi的希望与后续抗PD-1治疗的不良反响有关，任何二线治疗与一线治疗的雷同治疗相比效果均较差。是次序上出了题目吗？那么是否可以先用ICT治疗，直到病情希望转变随后的MAPKi反响性呢？现在，有多个临床试验正在测试MAPKi与ICT的最佳次序。这些试验采纳要领重要是先测试一种治疗要领，至疾病希望后再转向另一种疗法，但是值得细致的是，如许的方法大概会引起交织耐药性。是以，亟需对新的疗法举行临床评估，如在转换到另一种疗法或与另一种疗法联合之前，短时间打仗一种疗法（以孕育发生启动效应），理论上，这种次序组合融合可以幸免交织耐药性的进展，通过叠加多种治疗作用机制进步耐药性演化的阈值，并许可一种治疗模式对另一种模式孕育发生反响，从而孕育发生协同效应。

2021年8月19日，来自美国加利福尼亚大学的Roger S. Lo团队在Cancer Cell上在线颁发题为 Anti-PD-1/L1 lead-in before MAPK inhibitor combination maximizes antitumor immunity and efficacy 的文章，将体内临床前治疗试验与单免疫细胞和T细胞克隆型阐发相联合，以确定与肿瘤生长和脑转移最长期操纵相干的次序组合治疗方案和细胞效应分子，发觉在参加MAPK靶向治疗前短暂启动免疫查抄点治疗可进步患者生存率。

2期随机临床试验S1320于2013年至2019年时期对BRAFV600E/KF转移性玄色素瘤患者举行随机分组，以比力BRAFi达拉非尼和MAPKi曲美替尼的间歇（n=101）和一连（n=105）给药的治疗疗效，同时以给药前先辈行ICT为试验的一个随机分层身分。效果表现连续给药比间歇给药患者的无希望生存期（PFS）更长，在单变量中，给药前先辈行ICT的患者的PFS更长。该试验评释领先举行ICT可加强玄色素瘤患者对MAPKi的反响。

与此同时，研究职员使用6个小鼠同基因皮下肿瘤模子（包罗BrafV600、Nras或Nf1突变驱动的玄色素瘤以及KrasG12C驱动的结直肠癌和胰腺癌），测试了短暂的抗PD-L1（或抗PD-1）预处置惩罚（1周内两次）是否可以改进MEKi的后续反响，无论是否陆续利用举行抗PD-L1治疗。研究效果发觉，引入抗PD-L1后，再团结MEKi的治疗可以或许孕育发生最壮大的抗肿瘤活性，导致最遍及和长期的肿瘤消退，且该方案的效果与体重减轻无关，大概只与10%的体重减轻有关。并且抗PD-L1的治疗时间是非并不影响方案的疗效。由此可见，在抗PD-L1与MEKi团结利用之前赐与短暂的抗PD-L1治疗即可以有用降服抗PD-L1天赋性耐药，耽误得到性MEKi耐药。随后，研究职员对差别治疗方案下的三种肿瘤模子举行取样，网络细胞，采纳质谱流式细胞技能（CyTOF，immune cytometry by time-of-flight）举行阐发，以相识MEKi团结治疗前引入抗PD-L1方案所特异性引起的免疫细胞转变。效果发觉固然三种肿瘤模子在CD45+细胞浸润程度上高度差别，但是在全部治疗组的CD45+细胞中，肿瘤相干巨噬细胞（TAM）都是三种肿瘤模子中最富厚的亚群。同时，通过耦合的5'单细胞RNA测序（scRNA-seq）和T细胞受体测序（scTCR-seq）也在转录程度上证明了这一点，而且进一步阐发评释MEKi团结利用之前引入抗PD-L1对治疗反响长期性的优化重要是通过促进巨噬细胞的促炎极化和滋扰素γhi的克隆性扩增，以及高度表达活化基因的CD8+细胞毒性和增殖性（相对付CD4+调治性）T细胞实现的。

最终，因为玄色素瘤脑转移（MBM）对治疗的反响较低，研究职员测试了上述次序团结方案对多器官转移的影响，效果表现在与MEKi团结利用之前，两剂量的抗PD-L1可以降服MBM中天赋性抗PD-L1耐药性和得到性MEKi耐药性，而团结抗CTLA-4的ICT可以进一步促进抗PD-L1的启行动用，进步次序团结方案的抗肿瘤活性和生存率。进一步通过TCR-seq跟踪阐发瘤内（卵巢和脑肿瘤）T细胞克隆范例发觉，由两剂抗PD-L1陪同MEKi团结的方案在每个器官的差别肿瘤累及地区之间以及颅内和颅外器官之间诱导了最壮大的T细胞克隆扩增和克隆型融合，从而按捺了MBM，改进了小鼠存活率。

综上所述，本研究冲破了传统团结用药的方法（同步举行），发觉在MAPKi团结治疗前，仅两剂抗PD-1/L1（±两剂抗CTLA-4，无需进一步给药）即可最大限度地进步抗肿瘤免疫和疗效，按捺肿瘤耐药，改进生存率，由此为临床上按捺肿瘤治疗历程中的耐药提供了新的试验方案。

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