Science看法 | 人体构造器官芯片可用于药物研发

撰文 | Wayne

责编 | 翊竑

微生理体系（MPS），如微流控器官芯片（microfluidic organs-on-chips），已经敏捷进展成为有远景的体外东西，其通过重现要害的生物历程和疾病状态来再现人体生理学。然而，它们对药物开辟的代价如今才渐渐清楚。通过联合微体系工程和细胞生物学，MPS创建了可以展示三维布局、多细胞相互作用、构造-构造界面、流体流淌和器官层面力学特点的细胞造就模子。比方，它们可以将人类肺部的呼吸力学【1】、通过微血管贯注举行运输的免疫细胞【2】、微生物群【3】与其他器官举行整合【4, 5】。它们也成为了判定潜伏疾病治疗要领的新东西，包罗COVID-19【6】。这些特点使人类多细胞造就体系可以或许比传统的细胞造就更好地复制庞大的构造和器官功效。MPS已经得到了遍及的存眷，作为一种体外东西，它可以或许在病人采纳药物治疗之前更好地猜测药物疗效和潜伏不良反响。

2021年9月17日，瑞士罗氏公司Adrian Roth等研究职员在Science杂志上颁发了题为Human microphysiological systems for drug development的看法论文，提出器官芯片可用于评估药物服从并促进本性化医疗。

MPS技能大概提供一种要领来更好地了解息争决临床试验项目标重要失败缘故原由——在临床前的早期阶段，动物或较简洁的细胞体系中无法猜测疗效缺乏或严峻副作用。MPS提供的要害上风是创建了更多与生理功效相干的人类器官模子（图1），这些模子可产出药物作用的数据，而且比动物模子或传统细胞体系的数据更好地转化到人类身上。因为差别物种的生理学差别，来主动物的研究数据并不总是能转化为人类的数据，而传统的人类体外模子缺乏三维、构造-构造界面和机器身分，这导致了造就细胞的去分解，从而减弱了与体外模子数据与人类生理的相干性。只管现在的MPS大多处于探究阶段，但制药和生物技能行业对该技能的担当水平很高，其恒久目的是终极尽大概地代替动物模子。同时，学术圈和多家生物技能公司都在开辟日益美满的MPS模子，用于餍足药物开辟所需的需求和质量尺度，包罗可扩增性和妥当性。

图1. 微流控体系可以毗连多种范例的人体构造并仿照人类生理学的各个方面，从而改进对药物反响的评估。

• MPS现在能做什么？

到现在为止，MPS重要被用于临床前的宁静性（药物毒理学和代谢），而且一些测试体系已经到达了制药业内部决议计划的要求【7】。MPS也被用来办理差别临床前动物模子之间以及动物和人类之间的差别。比方，大鼠、狗和人的肝脏芯片器官被证明可以重现制药公司既往在测试中观看到的特定物种的毒性，同时也为潜伏的毒性机制提供新的看法【8】。对付在临床前动物物种中观看到的药效，其是否可转化应用于人类并不明白，毒性身分大概会促使研发职员选择次优的候选药物分子举行进一步开辟。是以，人类药物毒性评估体系可以极大地关心推动最有盼望的候选药物分子进入临床。

MPS也被用来模仿测试其他的毒性状态，包罗在没有符合的动物模子或动物模子无法猜测人类反响的情形。比方，人类血管芯片再现了导致一种治疗性单克隆抗体在人类临床试验中失败的血栓性毒性，而这种毒性在动物的临床前试验中从未被发觉【9】。一个支持多种血细胞系分解和成熟的血管化人类骨髓芯片也再现了化疗药物和电离辐射袒露后的骨髓红细胞毒性，以及药物引起的骨髓功效按捺后的骨髓规复【10】。别的，由骨构造组成的MPS模子袒露于髋枢纽关头植入物相干的钴和铬溶解物中，浓度以临床参考值举行设置，这明白了直接的细胞毒性作用并乐成验证了铬与松质骨的整合以及与先前在患者中发觉的骨间基质铬联合【11】。

• MPS的新偏向是什么？

只管办理临床前宁静测试是MPS研究的早期重点，但如今新的研究重心渐渐变化为疗效测试。比方，一个带有界面内皮的人肺气道芯片被用来测试抗炎化合物的反响，近来还被用于评估现有和潜伏抗病毒疗法对SARS-CoV-2熏染以及宿主炎症反响的影响【6】。骨髓芯片还被用来模仿一种稀有的遗传性疾病（Shwachman-Diamond综合征），使用从患者身上分散的细胞，这种疾病的要害造血缺陷得以重现【10】。通过对患者的细胞举行治疗优化，这些研究证明白利用MPS开辟本性化疗法的潜伏代价，并有大概帮忙临床试验设计，这对那些非常稀有的疾病患者格外有效，而传统本领难以体系地举行临床前药物测试。

人体庞大的生理历程通常涉及一个以上的器官，是以，MPS的研究职员已经开始创建多器官相互作用的模子，从而更好地研究疾病生物学或药物作用。比方，多器官MPS应用于研究神经活性药物，如甲基苯丙胺，探究其怎样穿过血脑屏蔽并对大脑的神经元孕育发生影响【12】。由相连的人类肝脏、肾脏和肠道器官芯片所构成的第一道药代动力学模子与盘算模子相联合，用于定量猜测药物的药代动力学和药效学特性【4】。毗连肠道、肝脏、大脑和肾脏的整合型MPS模子利用来自单一救济者的诱导多醒目细胞举行分解【13】，这大概在将来实现供体特异性的个别化多器官研究和药物测试。假如与患者泉源的干细胞或类器官要领相联合【14】，这种模子可以在患者个别层面提供量身定做的精准医疗东西。

与常用的免疫缺陷或半人源化的动物模子差别，人类MPS实用于肿瘤的移植【15】和微生物病原体的熏染【6】，而且对人类特异性病毒具有格外的上风。然而，因为缺乏对这一新兴技能的充实验证和履历，迄今为止，没有一个MPS检测要领被用作药物审批【7】。是以，怎样从研究级的MPS检测要领跃升为履历证的可靠药物开辟东西，并孕育发生切合羁系部分检察要求的效果是当前研究的紧张挑衅。因为药物开辟越来越看重开辟高度工程化的治疗分子，而这些分子在任何动物模子中都不会与目的产生交织反响，是以除了利用人类体外模子，每每没有其他选择。因为提供短缺，利用非人灵长类动物举行药物和疫苗测试也变得越发困难（比方COVID-19的疫苗测试），别的另有随之而来的伦理题目。是以，如今比以往任何时间都更必要用人类细胞来替换临床前模子的体外试验。

• 总结

MPS还可以推动新的疗法快速进展，以餍足紧急的医疗需求，比方，针对大盛行病毒的信使RNA（mRNA）疫苗或嵌合抗原受体（CAR）T细胞癌症免疫疗法。只管这些疗法经传统要领验证得到答应，但对这种创新的药物模式每每必要举行答应后的跟踪研究，进而扩大宁静和疗效数据库。MPS模子具有较大的潜伏代价，假如将这种芯片模子上猎取的数据与真实天下数据一路团结阐发，可以或许创建一个更为正确的模子用于猜测。通过将相干羁系部分的发起纳入芯片试验（on-chip trial）的设计，这种要领的乐成性将得到进一步增强。比方，可以利用美国食品和药物治理局（US FDA）的药物开辟东西资格认证步伐，就像用于验证生物标记物一样，将MPS的开辟作为新药创新科技要领（ISTAND）试点打算的一部门（该打算旨在促进药物研发中新要领的开辟）。联合先辈的数据阐发、盘算机建模和模仿，每次针对一个特定景象（如一种特定的疾病和治疗方法）举行重复探究，MPS终极可认为羁系机构提供可用的数据集，其猜测本领大概比曩昔用动物模子天生的数据集要高。一旦某个案例的观点性验证得以乐成，其他的办理方案也会随之而来。

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