Nat Med | 辉瑞临床II期：ACC按捺剂取DGAT2按捺剂联用可缓解NALFD

撰文 | 胡小话

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）现已成为一种常见的代谢疾病。只管已经有几款针对肝脏脂肪变性的靶向药正处于研发阶段，但迄今为止美国和欧盟还没有答应任何用于治疗NAFLD的药物。此中，ACC的按捺剂被证明会按捺肝脏脂质的重新合成来直接减缓肝脏的炎症反响和纤维化历程，但是多项临床试验表现：按捺ACC的活性会代偿性的升高SREBP1的表达而引起血液中甘油三脂累积【1，2】。与此同时，DGAT2的按捺剂则被发觉可以下调SREBP1的表达并按捺脂质合成相干基因的表达【3,4】。那么，这两种药物的联用是否会发挥一个互补的作用？然而现在还没有临床试验对这一料想举行验证。

2021年10月11日，来自辉瑞内科研究部分的William P. Esler向导的研究团队在Nature Medicine上颁发了题为ACC inhibitor alone or co-administered with a DGAT2 inhibitor in patients with non-alcoholic fatty liver disease: two parallel, placebo-controlled, randomized phase 2a trials的文章，陈诉了两项针对NALFD的临床II期试验效果。

该团队共开展了两项平行的phase 2a试验。此中一项临床试验观察了ACC1/2按捺剂PF-05221304单独用药的剂量范畴(NCT03248882)；另一项试验探究了PF-05221304 与DGAT2按捺剂PF-06865571团结用药的治疗成效 (NCT03776175)。在这两项临床试验中，作者分别观察了肝脏脂肪含量、肝脏酶谱、NASH生物标记物、糖化血红卵白、血脂、宁静性及耐受性等诸多指标。别的，作为临床试验的增补，作者还在大鼠NASH模子中开展了一项非临床的团结给药的机制研究。

PF-05221304单一疗法。颠末为期16周的PF-05221304(剂量分别为2，10，25和50mg/天)单药治疗，最高的三个剂量组（10，25和50mg/天）与慰藉剂组相比，患者的肝脏脂肪含量低落了凌驾50%，而且患者肝脏脂肪的低落幅度与给药剂量出现出正相干。但与之前的临床试验所观看到的效果雷同，随着用药剂量的增添，无症状高甘油三酯血症患者比例不停升高。

PF-05221304和PF-06865571团结用药。颠末为期6周的PF-05221304和PF-06865571的团结给药（(15mg PF’1304+300 mg PF’715D)/天），团结给药组患者肝脏脂肪含量低落凌驾50%，与PF’1304单独用药组成效相称，但PF’715D单独用药则低落幅度有限（约30%）。别的，团结给药组可有用缓解ACC按捺剂介导的甘油三酯升高，并在第28天规复到与慰藉剂组相似的程度。

总的来说。PF-05221304单药疗法表现出明显的抗肝脏脂肪变性的作用，并改进了一些NASH相干的生物标志物，评释慢性的治疗会具有潜伏的临床收益，但是高剂量的PF-05221304大概会引起高脂血症进而增添心脏代谢疾病的危险，是以限定了该药物的恒久利用。相比力而言，PF-05221304和PF-06865571团结用药则幸免了这一副作用的孕育发生。

原文链接：

http://doi.org/10.1038/s41591-021-01489-1

制版人：十一

参考文献

1. Kim, C. W. et al. Acetyl CoA carboxylase inhibition reduces hepatic steatosis but elevates plasma triglycerides in mice and humans: a bedside to bench investigation. Cell. Metab. 26, 394–406 (2017).

2. Goedeke, L. et al. Acetyl-CoA carboxylase inhibition reverses NAFLD and hepatic insulin resistance but promotes hypertriglyceridemia in rodents. Hepatology 68, 2197–2211 (2018).

3. Choi, C. S. et al. Suppression of diacylglycerol acyltransferase-2 (DGAT2), but not DGAT1, with antisense oligonucleotides reverses diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance. J. Biol. Chem. 282, 22678–22688 (2007).

4. Yu, X. X. et al. Antisense oligonucleotide reduction of DGAT2 expression improves hepatic steatosis and hyperlipidemia in obese mice. Hepatology 42, 362–371 (2005)