“新打破”：肿瘤浸润淋巴细胞正在抗PD-1耐药转移性肺癌中表现能力

撰文 | 易

责编 | 翊竑

只管PD-1免疫查抄点按捺剂在转移性肺癌的治疗中取得了希望，但大多数患者未能到达客观反响。纵然与一线铂类双药团结化疗，大多数患者在12个月内仍会显现癌症希望。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）通常是免疫学上的“冷”肿瘤，缺乏激活的肿瘤特异性 T 细胞，当前组合疗法对其治疗存在范围性。是以，转移性NSCLC必要更有用的免疫团结治疗。

为了应对这一挑衅，利用自体或同种异体T细胞的过继细胞疗法（adoptive cellular therapy, ACT）是一种有用的计谋，并已有报道ACT在胆管癌、宫颈癌、结直肠癌和乳腺癌中发挥威力，但其疗效尚未在转移性肺癌中举行评估。

2021年8月12日，美国莫菲特癌症研究中间Benjamin C. Creelan在Nature Medicine期刊上颁发题为Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial 的论文，该研究在转移性NSCLC患者中举行了肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-infiltrating lymphocyte, TIL）和nivolumab（PD-1单抗）的1期试验，发觉自体TIL输注治疗在抗PD-1耐药的NSCLC患者中具有明显的抗肿瘤成效，评释TIL疗法大概成为治疗转移性肺癌的新计谋。

在本研究中，招募了20名NSCLC患者，此中50%具有吸烟史，中位年事为54岁，中位PD-L1比例得分为6%。全外显子组测序（whole-exome sequencing, WES）评释，中位非同义肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB）为每兆碱基1.5个突变（范畴0.1-10.2）。四名患者有表皮生长因子受体（EGFR）突变，包罗两个经典外显子19缺失，两名患者有EML4-ALK（间变性淋巴瘤激酶）易位。重要登记的构造学病变是肺腺癌。一半的患者之前没有担当过满身治疗。大多数患者患有大块病灶，TIL治疗前病灶直径的均匀总和为 8.5 cm。

起首，对患者的转移灶举行切除网络TIL，然后全部患者均担当至少4个周期的静脉nivolumab治疗，剂量为每2周240毫克。患者一连用nivolumab治疗直至显现肿瘤希望，则举行淋巴去除和TIL治疗。95%的患者乐成地将TIL扩增至中位剂量为950亿个CD3+细胞（范畴4.3-175）。统共有16名患者担当了环磷酰胺和氟达拉滨的淋巴扫除化疗，然后是TIL 输注和5天IL-2。不良反响重要归因于淋巴去除和 IL-2组合。常见的非血液学不良变乱包罗低白卵白血症、低磷血症、恶心、低钠血症和腹泻。

在探究性比力中，与无反响者相比，大多数在TIL治疗后实现未经证明的部门反响、部门反响或完全反响的患者中都发觉了功效性辨认特别肿瘤抗原的T细胞。作者进一步利用流式细胞术表征了输注T细胞的终末分解标记物，并检测到几种免疫查抄点配体的高表达，实现了其外周T细胞表型的长期转化。格外是作者通过评估多功效强度指数（PSI），一种权衡细胞疗法效力和疫苗效力的指标，比力了T细胞排泄细胞因子卵白的本领，表现TIL输注后，患者PSI增添。别的，作者对患者的速冻肿瘤构造和外周血样本举行TRV-β测序，发觉注入的TIL克隆型在很大水平上代替了患者的外周T细胞库，然后在随后的几个月中按比例渐渐衰减，没有观看到TIL克隆型体系长期性和反响之间的显着联系关系。

综上所述，本文在20名担当nivolumab单药治疗后初始希望的晚期非小细胞肺癌患者中举行了一项单臂开放标签1期试验（NCT03215810）。重要尽头是宁静性，次要尽头包罗客观缓解率、缓解连续时间和T细胞长期性。效果评释，在13名可评估的患者中，3名确认有反响，11名患者肿瘤负荷淘汰，中位最佳改变为35%。两名患者在1.5年后取得了连续的完全缓解。在探究性阐发中，发觉TIL治疗后可以检测到辨认多种范例肿瘤突变的T细胞，而且在有反响的患者中富集。新抗原反响性T细胞克隆型在治疗后外周血中增添并连续存在。评释自体TIL细胞治疗通常是宁静的且具有临床活性，大概成为转移性肺癌的新治疗计谋。

专家点评

同期，华盛顿大学弗雷德·哈金森癌症研究中间Stanley R. Riddell发文Tumor-infiltrating lymphocytes make inroads in non–small-cell lung cancer举行点评，表现Benjamin C. Creelan等人研究的TIL疗法在一些ICB（immune checkpoint blockade）耐药的NSCLC患者中具有令人印象深刻的抗肿瘤活性。

同时，Stanley R. Riddell等人也指出一些题目，TIL治疗的一个要求是肿瘤病灶可以举行切除活检，这对付手术大概带来庞大危险或肿瘤希望速率大概很快的NSCLC患者而言并不简单，而且T细胞在体外增殖的时间大概必要长达7周，对肿瘤希望速率很快的患者进一步增添了困难。别的，因为每个患者肿瘤的奇特性以及肿瘤部位免疫细胞的构成和特异性的异质性，导致可重复制造具有匀称效力的治疗产物仍旧是一个难以实现的目的。