专家点评：KRAS渐变肿瘤的分子分型和精准医治新计谋

点评 | 吴家睿 (中国科学院分子细胞科学杰出创新中间)

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KRAS是人类恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约占全部肿瘤的15%~20%，是肺癌、结直肠癌、胰腺癌等高去世亡率肿瘤的紧张癌驱动基因，KRAS突变肿瘤的治疗一向肿瘤研究备受存眷的核心范畴。固然差别肿瘤细胞均含有KRAS突变，但卑鄙的磷酸化信号通路及各个通路之间相互代偿和反馈性调治却表现出极大的差别，加之KRAS卵白自身的难靶向性，使得现在针对KRAS突变肿瘤的精准治疗仍面对着庞大挑衅。

2021年8月9日，来自中国科学院上海药物研究所的谭敏佳和黄敏团队互助在Mol Cell杂志在线颁发了题为 A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies 的研究论文。研究开展了大范围肿瘤细胞样本的卵白质组学检测，全景刻画了KRAS突变肿瘤的卵白质组和磷酸化信号通路，实现了基于多组学的KRAS突变肿瘤的分子分型，并在此底子上展现了KRAS突变肿瘤的精准治疗新计谋。

该研究对差别构造泉源的43株KRAS突变肿瘤细胞举行了体系的卵白质组学和磷酸化修饰组学剖析，通过整合大众数据库的转录组学数据，将KRAS突变细胞株分别为三个具有差别生物学特性的亚型，判定得到了mRNA、卵白和磷酸化程度的分子分型标记物，并将其乐成运用于大范围临床肿瘤样本的阐发。据此，将KRAS突变肿瘤病人分为预后明显差别的三个亚型，证明了本研究发觉的分子分型具有明显的临床意义。

在精准分型的底子上，研究进一步使用国际通用的肿瘤细胞株大众数据美满的上风，通太过析药敏数据库（GDSC）和肿瘤细胞株基因依靠性数据库（DepMap），深入探究了KRAS突变肿瘤的潜伏治疗靶标、治疗药物及药效生物标记物。格外值得一提的是，该事情基于信号通路代偿易导致治疗失败的了解，通过卵白磷酸化组学和药敏数据的相干性整合阐发，初次提出了基于“磷酸化信号通路互补计谋”的团结用药猜测要领，据此发觉了一系列潜伏的具有协同抗肿瘤作用的药物联用组合，并得到了试验证明。

进一阵势，作者拔取了在当前抗肿瘤新药研发范畴备受存眷的两个靶标组合，即组卵白甲基转移酶DOT1L和磷酸酶SHP2，在大量细胞样本和病人泉源的移植瘤模子上，证明了DOT1L按捺剂团结SHP2按捺剂能协同治疗KRAS突变肿瘤，格外是对恶性水平最高的肿瘤亚型成效明显。

最终，作者探究了二者协同抗肿瘤的机制，发觉DOT1L按捺可以引起组卵白H3K27甲基化向乙酰化修饰的变化，从而促进了Rac鸟嘌呤核苷酸互换因子PREX1的转录，进而反馈性上调了MAPK/AKT通路，使得本来对SHP2按捺剂不敏感的KRAS突变肿瘤对该类按捺剂的敏感性加强，实现了协同抗肿瘤。这一发觉也进一步深化了针对KRAS突变肿瘤的“one-two punch”治疗计谋的了解，提示表观遗传按捺剂的转录重塑作用大概是实现这一计谋的抱负药物。

总之，该研究突破了现有研究重要依靠于基因组的研究范围，展现了KRAS突变肿瘤在卵白质组和磷酸化组层面的分子特性，发觉了亚型特异性的精准治疗新计谋，为深入了解KRAS突变肿瘤的异质性、实现精准治疗提出了创新性思绪。

该事情的第一作者为上海药物研究所博士研究生刘志伟和刘璎珞，谭敏佳研究员和黄敏研究员为本论文配合通讯作者。研究得到了军事科学院国度卵白质科学中间贺福初院士和上海交通大学李婧传授的引导和关心。

基于多组学的KRAS突变肿瘤分子分型和精准治疗新计谋

专家点评

吴家睿 (中国科学院分子细胞科学杰出创新中间)

中国科学院上海药物研究所谭敏佳研究员课题组和黄敏研究员课题组及其互助者在Molecular Cell在线颁发题为“A proteomic and phosphoproteomic landscape of KRAS mutant cancers identifies combination therapies”的研究论文，对癌基因KRAS突变肿瘤举行了分子分型，并提出了相应的治疗用药思绪。

KRAS是人类恶性肿瘤中突变率最高的肿瘤驱动基因之一，在胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌中最为常见，在胰腺癌中可高达90%。别的，KRAS基因的突变范例也许多，导致了KRAS突变肿瘤的高度异质性。自1982年KRAS基因被发觉以来的近40年里，针对KRAS突变肿瘤的治疗要领之探究从未制止，但一向未能取得明显希望。直到2021年，针对KRAS-G12C突变范例的靶向按捺剂获批上市，代表了该范畴的首个临床治疗突破。然而，G12C突变范例仅占KRAS突变的5%左右，且这类药物仅对含G12C突变的非小细胞肺癌疗效显着，对付大多数KRAS突变的肿瘤怎样治疗，仍缺乏明了的治疗计谋【1】。

含有KRAS突变的肿瘤细胞通常会导致卑鄙相应的磷酸化信号通路特别激活。但因为KRAS突变肿瘤的高度异质性，卑鄙的磷酸化信号通路及其通路之间相互代偿和反馈性调治表现出极大的差别。比年来飞速进展的生命组学技能，极大地推动了KRAS突变肿瘤的异质性研究。然而，以往的研究重要聚焦于基因组层面，且大多针对的是单一构造泉源的肿瘤样本【2】，离展现出完备的KRAS突变肿瘤异质性的需求另有很大间隔。基于上述了解，该研究拔取了差别构造泉源的43个KRAS突变肿瘤细胞系，举行了体系的卵白质组学和磷酸化修饰组学剖析。通过对转录组、卵白质组和磷酸化组数据的体系生物学整合阐发，将KRAS突变肿瘤分为三个分子亚型。进一步在大范围临床肿瘤样本上验证效果评释，三个分子亚型与肿瘤患者临床预后具有明显相干性。故意思的是，预后最差的S2亚型肿瘤，肿瘤中驱动基因的突变频率最低，但却陪同着大量癌基因通路的明显激活，这一发觉彰显了卵白质和磷酸化组学数据对付了解肿瘤临床特性中的紧张性。

肿瘤分子分型的研究使得KRAS突变肿瘤的本性化治疗成为大概。本研究的作者进一步针对KRAS突变肿瘤卑鄙信号通路易代偿而导致治疗失败的棘手题目，提出了基于“磷酸化信号通路互补”的团结用药计谋。该计谋通太过析KRAS突变肿瘤细胞的卵白磷酸化组学特性和已有大众数据库中药物药敏信息，发觉并验证了一系列具有协同抗肿瘤作用的药物联用组合。研究者进一步使用大量体外细胞试验和细胞和病人移植瘤模子，验证了团结组卵白甲基转移酶DOT1L按捺剂和磷酸酶SHP2按捺剂能治疗S2型KRAS突变的肿瘤。值得细致的是，固然以往的研究已经报道了多种针对KRAS突变肿瘤的团结用药组合，但是大多纰漏了KRAS突变肿瘤敏感群体挑选的题目【3】。本研究的发觉提示，差别的联用组合其敏感群体具有明显的差别，这一发觉进一步提示了分子分型引导的本性化治疗对KRAS突变肿瘤治疗的紧张性。

该研究彰显了体系生物学的研究思绪，展现了肿瘤分子分型在精准治疗计谋订定中的引导代价。固然，本研究的阐发质料重要采纳KRAS突变肿瘤研究中遍及利用的肿瘤细胞株，另有待于将来在临床样本中进一步深入地研究。