专家点评：血小板正在重症熏染中对T细胞的调控

点评 | 刘俊岭（上海交通大学）、彭军（山东大学齐鲁病院）

血小板是血液体系里三大细胞种类之一（别的两种是红细胞和白细胞），也是人体内天生数量最多的细胞。成年人每人逐日孕育发生约2000亿的血小板。传统看法以为，血小板重要功效是在外伤导致的血管伤害中形成血栓有用止血。然而比年来，血小板在多种熏染性疾病中的紧张作用日益凸显。血小板表达多种抗原辨认受体可以直接辨认革兰氏金葡菌、大肠杆菌、流感病毒、登革热病毒等,引起炎症反响，并通过与中性粒细胞、单核细胞相互作用，进一步促进炎症反响【1】。自2003年 德国Engelmann等学者提出“炎症性血栓（immunothrombosis）”的观点后，此看法已被遍及采取。新冠疫情中，患者广泛存在血小板功效特别、血栓危险增添。这也是新冠去世亡的重要病因之一【1,2】。

重症熏染是由指有熏染引起并归并器官衰竭的重症疾病，包罗流感、新冠肺炎等种种致病菌引起的重症熏染，是去世亡的重要病因之一。多国多中间的大范围临床研究提示血小板淘汰与预后不良明显相干，但机制不明【3】。生存患者恒久存在CD8+T细胞免疫按捺，导致患者二次熏染危险增添，恒久去世亡率远高于一般人群，该研究则进一步展现了血小板在此中的紧张作用【4】。

2021年8月5日，犹他大学Matthew T. Rondina团队（第一作者为郭力博士）在Blood杂志上颁发了封面文章 Platelet MHC class I mediates CD8+ T-cell suppression during sepsis ，初次发觉血小板MHC I受体可以直接作用于抗原特异性CD8+T细胞，介导CD8+T细胞数量减低功效停滞以及小鼠去世亡率增高，提示血小板在重症熏染中的紧张免疫作用【5】。正如Seifert和Greinacher传授在本期批评文章中所言，血小板在细菌引起的重症熏染及疟疾、病毒熏染中，均体现出紧张且大相径庭的特性，好比现在研究所展现的对付CD8+ T细胞的按捺作用，以及在疟疾性脑病中体现出的对CD8+T细胞的激活，越发惹人寻思【6】。

郭力博士等人的研究中起首展现了血小板对付外来性抗原的辨认和扫除本领 。固然之前已有研究评释血小板可以内吞外源性抗原，且表达卵白酶体相干卵白，血小板可否内吞并水解外源性抗原另有待确认【7】。此项研究初次证明，人及小鼠的血小板都可以大量内吞并水解外源性抗原，雷同单核吞噬细胞或树突状细胞的吞噬功效 。进一步的研究发觉， 卵白水解后的抗原卵白片断（肽段）可以通过血小板MHC I交织递呈到细胞外貌 。作为CD8+T细胞TCR辨认的受体，MHC I受体抗原交织递呈是机体对CD8+T细胞调治的紧张调控机制，普通以为重要由树突状细胞实现该功效。而对血小板的这项研究，也再次评释血小板有雷同树突状细胞的免疫功效。康健人血液中血小板数量是树突状细胞数量的一万倍左右，血小板与CD8+T细胞的相互作用几率也比树突状细胞高得多。是以，血小板很大概是恒久被纰漏的血液中CD8+T细胞调控的紧张身分。

这项研究中，作者进一步证明MHC I在重症熏染患者的血小板中表达明显升高。在肠道熏染激发的重症熏染小鼠模子中（CLP小鼠模子），血小板MHC I表达升高与外源性抗原通过MHC I递呈增添高度相干，且血小板与抗原特异性CD8+T细胞直接作用增添，提示在重症熏染中血小板通过MHC I表达升高，增添抗原递呈，促进与CD8+T 细胞相互作用，并通过体外试验观察到血小板与CD8+T细胞相互作用在重症熏染中明显上调。通过利用构造特异性基因敲除小鼠（血小板特异性MHC I缺陷小鼠），作者进一步通过体内试验证明了重症熏染中野生型小鼠CD8+T细胞在血液、脾脏、腹腔淋逢迎都明显低落，而血小板特异性MHC I敲除小鼠CD8+T细受到爱护，证明在重症熏染中小鼠体内血小板MHC I对CD8+T细胞发挥了紧张的调控作用。进一步丈量抗原特异性CD8+T细胞的试验中，先对小鼠举行了OVA免疫，继而是赐与CLP诱导的重症熏染，然后丈量了淋逢迎内CD8+T细胞的数量，可以看到野生型小鼠体内OVA特异性CD8+T细胞数量明显低于血小板MHC I缺陷小鼠，证明血小板反抗原特异性CD8+T细胞的调控中，MHC I起到至关紧张的作用，也是该研究最大的亮点。

固然已往十几年的研究中已经证明了血小板的多种免疫功效，研究大多存眷血小板与固有免疫反响之间的相互干系，好比血小板在NETs形成中的作用、血小板对单核细胞的调控。在血小板与T细胞的研究中，Rachidi等人2017年就曾发觉血小板是体内细胞因子TGF-beta的重要泉源，反抗肿瘤T细胞的作用起到紧张的作用，但并未进一步研究血小板作为抗原递呈细胞的功效【8】。郭力博士等人近期的研究进一步展现了血小板与CD8+T细胞通过MHC I直接相互作用的机制，为临床上CD8+T细胞免疫按捺提供了更深一层的理论解说，也同时为将来对CD8+T细胞的调控提供了新的方案。

专家点评

刘俊岭传授（上海交通大学）

血小板是血液中没有细胞核、体积最小的一类细胞。每个成年康健人逐日孕育发生约2000亿血小板，是人体天生数量最多的细胞。传统意义上血小板重要是止血与血栓的功效，比方在机体受到外伤时，血小板可以敏捷在伤口处活化，聚拢成团块，与红细胞、白细胞，配合筑成血栓，敏捷止血。近几年来，血小板多种免疫功效的研究则成为新的环球热门题目。起首，随着基因组学、卵白组学的鼓起，血小板多组学阐发皆表现血小板MHC I复合体相干卵白、炎症小体身分等是血小板紧张卵白身分，而其在血小板中的功效及其临床意义另有待探究。第二，新冠病毒熏染或新冠疫苗注射后引起的血栓危险增添，成为患者去世亡的重要缘故原由之一，是以，深入相识免疫体系与免疫体系之间的干系对付相识疾病致病机理至关紧张。第三，随着对癌症等疾病的研究深入，患者癌症性血栓危险增添、血小板促进癌症转移与扩散等渐渐受到遍及存眷。郭力博士等人的研究无疑进一步证明了血小板与T细胞相互作用的机制和紧张性。通过利用血小板特异性基因敲除小鼠，作者们证明了重症熏染中CD8+T细胞的免疫按捺题目，而血小板MHC I基因敲除的小鼠受到显着爱护，阐明血小板MHC I对CD8+T细胞的按捺起到决定性作用。通过体外试验，作者们证明了血小板MHC I雷同于树突状细胞等经典的抗原递呈细胞，可以直接作用于抗原特异性CD8+T细胞，对两者相互作用提供了更进一步的机制阐释。除重症熏染外，癌症患者中CD8+T细胞的免疫按捺也非每每见。该研究也对付进一步研究癌症中血小板MHC I的功效和紧张性具有开导意义。别的，因为血小板没有细胞核这一特色， 随着CRISPR等技能的鼓起，体外编辑巨核细胞以及巨核细胞体外天生血小板的技能不停成熟，将血小板作为免疫治疗的东西细胞也具有宽阔的远景。

彭军传授（山东大学齐鲁病院）

CD8+T细胞是免疫体系最紧张的身分之一。病毒入侵机体时，抗原递呈细胞可以通过MHC I复合体辨认并激活CD8+T细胞，使得CD8+T细胞敏捷克隆扩增，孕育发生大量抗原特异性CD8+T细胞，有用杀伤被病毒熏染的细胞。而在脓毒症（sepsis）、癌症等疾病中，CD8+T细胞数目和功效反而每每低落。有学者提出细胞因子风暴、单核细胞及树突状细胞功效特别等学说，然而相应的临床试验均未能有用治疗重症熏染、改进患者预后。自2013年Engelmann等学者提出炎症性血栓的观点（immunothrombosis）以来,渐渐将免疫体系特别与血小板和出凝血特别视为同一的团体，从全新的角度论述炎症反响的机制。随着新冠疫情的环球发作，新冠病毒熏染引起的炎症性血栓及出凝血特别亦受到遍及存眷，证明了炎症与血栓的精密联络。现在关于炎症性血栓的研究大多范围于血小板在固有免疫反响中的作用，好比血小板表达多种抗原辨认受体、血小板调控单核细胞的活化与分解、血小板与中性粒细胞相互作用等。对付炎症性血栓中血小板对T细胞的调控研究近乎空缺。郭力博士的研究初次使用体内试验证明血小板MHC I介导了对CD8+T细胞的直接且要害的调控，由此冲破了CD8+T细胞重要由经典的抗原递呈细胞，如树突状细胞和单核细胞调控的传统理念。别的，初次使用DQ-OVA作为东西卵白，证明了血小板可以活泼地内吞并水解外源性抗原，也从别的地角度进一步佐证了血小板对T细胞的紧张调控作用。随着细胞免疫疗法的广泛应用，血小板所带来的免疫功效将为将来的T细胞治疗提供新的思绪。

原文链接：

http://doi.org/10.1182/blood.2020008958

制版人：十一

本文的独立第一作者郭力博士现于美国犹他大学举行博士后研究，两位配合通讯作者犹他大学Andrew S. Weyrich和Matthew T. Rondina传授为范畴内着名传授。郭力博士本硕就读于山东大学临床医学七年制，博士就读于多伦多大学，致力于血小板MHC I受体的研究，以独立第一作者在Blood颁发论文三篇。郭力博士将于近期完成博士后出站，入职山东大学开展独立研究，研究偏向为血小板在熏染性疾病中的免疫功效。