糖皮量激素受体驱动顺铂耐药机造

责编 | 酶美

铂类药物是遍及利用的一线化疗药物，用于包罗卵巢癌、肺癌、头颈癌等多种癌症的治疗，素有“癌症的青霉素”之称。此中顺铂被参加世卫构造根本药物尺度清单和中国国度根本药物名目。但耐药题目和副作用一向困扰着铂类药物的临床利用。治疗初期一些敏感的癌细胞通过所谓的得到性耐药 (acquired resistance) 对顺铂孕育发生抗击而显现耐药生长，导致严峻的肿瘤复发以及患者去世亡。因为铂类药物在癌症治疗中遍及利用，体系研究铂类药物的得到性耐药机制具有直接的临床转化代价。

糖皮质激素受体 (Glucocorticoid receptor，GR) 是细胞内紧张的核转录因子，调治生长、发育、代谢以及免疫反响等相干基因的表达，对多种生命运动都具有影响。比年来关于GR促进肿瘤的产生、进展以及转移，也有一些紧张的报道【1, 2】。在未激活状态下，糖皮质激素受体定位于细胞浆内，在与糖皮质激素大概雷同冲动剂 (agonist) 联合后袒露出审定位序列，从而被转运到核内调控卑鄙基因的表达。顺铂等铂类药物属于较高级另外致吐化疗药物，其所引起的恶心和吐逆 (chemotherapy-induced nausea and vomiting, CINV) 是肿瘤临床治疗中较为常见副作用，严峻影响患者的允从性。人工合成糖皮质激素如地塞米松 (Dexamethasone) 可有用缓解化疗药物带来的恶心、吐逆和炎症性痛苦悲伤等副作用而和铂化疗同时利用。但是糖皮质激素受体是铂耐药形成中的功效研究照旧不明。

2021年8月16日，来自中山大学中山医学院生化教研室的潘超云副传授等在Nature Communications 在线颁发了题为Cisplatin-mediated activation of glucocorticoid receptor induces platinum resistance via MAST1的研究论文，专门研究了上述题目。这是继作者于2019年6月和2019年10月在Journal of Clinical Investigation颁发的关于激酶在铂耐药中的功效研究文章后，又一研究结果【3, 4】。美国埃默里大学医学院Sumin Kang副传授是本文的通讯作者。

在这篇文章中，作者起首创建了得到性顺铂耐药的小鼠移植瘤模子,并通过RNAseq阐发差别表达基因，转录因子阵列筛选、染色质免疫共沉淀等试验发觉得到性顺铂耐药形成中，GR驱动了要害的顺铂耐药卵白MAST1的转录。接着作者在细胞系和患者构造中均发觉顺铂可以诱导GR的核内转移，提示顺铂导致GR的激活。

然后作者通过热变化阐发，外貌等离子共振等试验发觉顺铂可以直接联合到GR的配体联合布局域 (ligand binding domain, LBD)C622位点，而激活GR，而且与糖皮质激素有协同作用。作者进一步发觉顺铂直接联合C622激活GR诱导MAST1激酶表达是导致癌细胞抗击顺铂的要害身分。最终作者通过卵巢癌腹腔转移同源小鼠模子等试验发觉使用MAST1激酶按捺剂可以有用阻断糖皮质激素诱导的顺铂耐药。

总之，这项研究展现了糖皮质激素导致得到性铂耐药的机制，并提出靶向MAST1激酶以阻断GR激活导致的得到性铂耐药的形成。