毕惠嫦团队展现促进肝删大和肝再生的新机造

肝脏疾病在我国及天下范畴内严峻威胁着人类的康健。活体肝移植和部门肝切除是现在治疗肝癌、肝硬化等终末期肝病首选的最有用本领。肝脏再生本领是肝伤害、部门肝切除及移植术后修复与预后的要害，但调控肝再生的有用靶点和干涉药物匮乏。是以，深入研究肝再生气希望制与潜伏靶点有紧张意义。

2021年8月13日，中山大学药学院毕惠嫦传授团队在Hepatology杂志在线颁发了题为YAP-TEAD mediates peroxisome proliferator-activated receptor α-induced hepatomegaly and liver regeneration in mice的研究论文【1】。该论文新发觉过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor α , PPARα）通过作用于肝脏巨细的操纵器和关键信号——yes相干卵白（yes-associated protein，YAP），促进肝增大和肝再生的新功效机制，为PPARα作为促进肝再生的潜伏靶点研究提供理论依据和数据支持，为肝再生潜伏靶点的研究提供新视角。

研究职员起首在野生型小鼠、肝细胞特异性Pparα敲除（PparaΔHep）小鼠及部门肝切除小鼠模子中确证了经典冲动剂WY-14643冲动PPARα后明显促进肝增大及肝再生的作用，敲除Pparα后该作用消逝；免疫组化阐发表现PPARα冲动可导致小鼠肝脏中间静脉区肝细胞变大和门静脉区肝细胞增殖。进一步机制研究评释，PPARα冲动可促进YAP总卵白表达增添，同时胞质磷酸化YAP（p-YAP）含量淘汰，核内YAP含量升高；YAP卑鄙CTGF、CRY61、ANKRD1和增殖相干卵白CCNA1、CCND1、CCNE1等卵白表达明显上调。Co-localization试验证明PPARα冲动可促进YAP核转位。Co-IP试验证明PPARα与YAP具有潜伏的相互作用，PPARα的E domain是PPARα与YAP的卵白互作的要害联合地区。

随后，研究职员发觉，YAP-TEAD联合按捺剂维替泊芬明显按捺PPARα所致肝增大作用，提示YAP与TEAD的联合在PPARα所致肝增大中发挥紧张作用。AAV-Yap shRNA小鼠和肝特异性Yap敲除（YapΔHep）小鼠赐与PPARα冲动剂，PPARα所致肝增大作用消逝，评释PPARα所致肝增大是YAP依靠性的。

综上所述，本研究证明了PPARα可通过与YAP潜伏的卵白互作、促进YAP核转位、影响YAP与TEAD联合、上调YAP卑鄙靶基因，促进肝细胞增大与增殖，进而促进小鼠生理性肝增大及部门肝切除后肝再生。本研究新发觉PPARα通过YAP-TEAD信号促进肝增大与再生的新功效机制，为PPARα调控肝脏巨细、促进肝增大与肝再生作用提供新看法，为PPARα作为肝再生潜伏靶点提供科学证据。

该团队于2019年和2021年分别在Hepatology【2】和Acta Pharmaceutica Sinica B 【3】上以封面文章展现了别的两个核受体（nuclear receptors，NRs），孕烷X受体（pregnane X receptor, PXR）和构成型雄甾烷受体(constitutive androstane receptor, CAR)，通过YAP信号通路促进肝增大和肝再生的新功效机制。现在关于PPARα的最新研究结果是该课题组在核受体与YAP调控肝增大与肝再生研究范畴的又一力作。

中山大学药学院博士研究生范仕成和高悦为本论文的第一作者，毕惠嫦传授为论文的通讯作者。