宿主限定果子，按捺流感复造
责编 | 酶美
MARCHs（membrane associated RING-CH proteins）是一类膜E3泛素毗连酶。该类卵白的N端含有C4HC3 RING-finger布局域，可以或许联合E2联合酶，泛素化修饰底物分子【1】。现在该家属共发觉11个成员，MARCH8属于胞内MARCH家属的一员，可以或许下调MHC（major histocompatibility complex）Ⅱ，CD86和IL（interlukin）-1受体帮助卵白等多种细胞膜卵白的表达，是一种紧张的免疫调治卵白【2-4】。
比年研究发觉，MARCH8可以或许按捺VSV和HIV复制【5,6】。现在对付MARCH8按捺病毒复制的机制研究以为，MARCH8可以或许下调病毒包膜卵白在质膜上的漫衍，淘汰病毒颗粒中包膜卵白的插入，低落其熏染性【7】。2021年5月，中国医学科学院病原生物学研究所郭斐试验室已在Hum Gene Ther. 杂志颁发题为The Engineered MARCH8-Resistant Vesicular Stomatitis Virus Glycoprotein Enhances Lentiviral Vector Transduction的文章，依据MARCH8靶向降解VSV-G卵白的特性，设计了一种携带K
2021年7月20日，郭斐试验室和王健伟试验室在Nature communication上颁发了题为MARCH8 inhibits influenza A virus infection by targeting viral M2 protein for ubiquitination-dependent degradation in lysosomes的论文，进一步阐释了MARCH8作为宿主限定因子按捺IAV复制的作用及其分子机制。
作者起首使用慢病毒包装体系，检测了MARCH8对付流感病毒包膜卵白功效的影响，发觉MARCH8可以或许明显低落M2卵白在细胞中的表达品貌。通过熏染MARCH8过表达和敲除的细胞系，作者进一步证明MARCH8可以或许靶向低落病毒熏染后M2卵白在细胞中尤其是在细胞质膜上的表达品貌。
使用PPMO敲降小鼠肺脏中的MARCH8卵白表达，作者发觉MARCH8可以或许按捺流感病毒在小鼠体内的复制。后续试验发觉其作用机制是通过泛素化M2卵白，促进质膜上的M2卵白内吞并经溶酶体途径降解，低落M2卵白在质膜上的漫衍，进而阻断病毒颗粒的开释。
MARCH8介导底物分子的降解，依靠于底物分子胞内区的赖氨酸残基【8】。M2卵白的胞内区含有四个赖氨酸残基，分别为K49，K56，K60和K78。是以，我们分别对四个赖氨酸残基分别举行单个或全部突变，得到五个M2 K>R突变体。比力野生型M2和K>R突变M2被MARCH8泛素化修饰和降解情形发觉，M2的K78位点是MARCH8的重要作用靶点。
通过构建携带K78R突变的IAV病毒株，证明突变病毒株在细胞和小鼠体内具有更好的复制本领。进一步阐发K78位点在流感病毒中的守旧性，作者发觉H1N1的盛行株通过得到78/79位点非赖氨酸的突变，逃逸MARCH8的抗病毒作用 。
总之，该研究发觉MARCH8可以或许按捺流感病毒复制，而且证明了其作用靶点是流感病毒的M2卵白。MARCH8通过介导M2 胞内区K78位点的泛素化修饰，促进M2卵白颠末溶酶体途径降解，淘汰M2卵白在质膜上的漫衍，从而减弱M2帮助流感病毒开释的功效。此研究同时发觉构建的K78R突变流感病毒株可以或许逃逸MARCH8的按捺作用。并通太过析K78位点在流感病毒M2卵白中的守旧性发觉，M2 卵白78位点的赖氨酸渐渐被非赖氨酸突变替换，提示在流感病毒的进化中， M2 K78位点的突变大概通过逃逸宿主的限定得到复制上风。该研究阐释了宿主内源性免疫在流感病毒顺应性突变孕育发生中的作用机制, 从宿主选择压力的角度展现流感病毒的致病机理和逃逸机制，可认为抗流感的药物研发提供新的大概靶点，为治疗和延缓病毒熏染激发的疾病提供新的本领和要领，同时相干效果可认为重配高产流感病毒疫苗株的改革提供了新的理论底子。
中国医学科学院病原生物学研究所博士后刘晓满，副研究员许丰雯和研究员任丽丽为论文配合第一作者。中国医学科学院病原生物学研究所郭斐研究员和王健伟研究员为配合通讯作者。同时，该研究得到了中国疾病与防备操纵中间病毒病防备操纵所宋敬东副研究员,中国医学科学院病原生物学研究所赵振东研究员, 中国医学科学院医药生物技能研究所岑山研究员及加拿大麦吉尔大学梁臣传授的鼎力大举支持。
原文链接：
http://www.nature.com/articles/s41467-021-24724-2
制版人：十一
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