染色量调控的基果秘密转录参加哺乳植物干细胞朽迈

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细胞老化有其奇特而显着的分子表型特性，但其诱导机制尚不完全清晰，基因秘密转录 (cryptic transcription) 即是此中之一。基因秘密转录征象是指基因在某些突变体中或应豪情况下，开始从本应该被按捺的卑鄙“类启动子 (promoter-like) ”地区肇始转录，并孕育发生与基因原功效不符或偶然义的短转录本。此前，党巍巍团队发觉秘密转录征象会随着酵母和美丽隐杆线虫的朽迈而频仍显现，且按捺其产生可明显提拔个别寿命。比年来固然曾有过报道表现在小鼠胚胎干细胞的一些基因的突变体中存在秘密转录，然而这种征象在正常朽迈的高等哺乳动物构造细胞中是否存在，仍旧未知。

2021年8月2日，美国贝勒医学院党巍巍课题组于Nature Aging杂志颁发了题为Altered chromatin states drive cryptic transcription in aging mammalian stem cells的研究论文。该研究运用多种转录组和表观遗传组测序技能，证明了基因秘密转录是多种哺乳动物干细胞朽迈共有的分子特性，并进一步发觉染色质状态的转变是基因秘密转录的诱因之一。

团队起首以人体间充质干细胞 (mesenchymal stem cell) 为研究工具, 通太过析RNA-seq外显子转录、5’capped mRNA 5’-UTR测序(DECAP-seq)和RNA Pol2 ChIP-seq数据，确认基因秘密转录随细胞朽迈增多，并准确定位了秘密转录的肇始位点。进一步研究发觉，秘密转录征象在多种朽迈的哺乳动物细胞和构造中遍及存在，包罗小鼠的造血干细胞和朽迈的人体原代成纤维细胞。故意思的是，秘密转录仅在朽迈小鼠激活的神经干细胞中存在，在静息的神经干细胞中没有发觉。并且格外值得一提的是，在激活的神经干细胞中的秘密转录具有明显的性别差别。这一征象与神经产生在细胞增殖、抗压等方面的性别差别雷同。

随后，通过比拟年轻与大哥细胞在全基因组DNA甲基化 (5mC) 和DNA 5-羟甲基胞嘧啶甲基化 (5hmC) 方面的差别发觉，秘密转录肇始地区团体DNA甲基化程度降落，但去甲基化历程中心产品5hmC并未低落，且均匀含量高于其他基因组地区。因为团体DNA甲基化程度是由DNA甲基化(de novo DNA methylation)和去甲基化(demethylation) 双向调控，该地区的团体DNA甲基化程度降落是由削弱的DNA甲基化而非加强的DNA去甲基化所导致。而招募DNA甲基化酶的信号正是基因中部特异性的组卵白共价修饰H3K36me3。

研究职员发觉，与年轻微胞相比，在朽迈细胞中，这些基因中部的秘密转录肇始位点的H3K36me3标志程度明显低落，而H3K4me3、H3K4me1和H3K27ac等启动子加强子的特异性标志都有差别水平的明显增添，评释这些地区的染色质状态产生了基础的改变。依据这些秘密转录肇始位点的表观遗传特性，研究团队创建了可用于猜测秘密转录产生的表观遗传模子，并举行了验证。值得一提的是这些秘密转录肇始位点在年轻微胞中就已经有对转录肇始起要害作用的转录因子TBP的联合，阐明这些地区简直被细胞辨认为启动子，只是在年轻微胞中染色质高H3K36me3、高DNA甲基化、低启动子加强子标志的状态决定了这些秘密启动子被按捺。而在朽迈的细胞中该地区中按捺性的染色质被突破了，导致了秘密启动子的激活和秘密转录本mRNA的表达。

现在，对付秘密转录本的生理作用和对朽迈细胞功效影响的了解仍旧非常含糊。固然按捺秘密转录可以延伸酵母细胞寿命，如许的本领可否真正延缓哺乳动物干细胞的朽迈、加强干细胞功效，仍旧有待研究和验证。别的，这些秘密转录本怎样影响朽迈细胞的功效仍需进一步探究。

间充质干细胞在医疗中的应用潜力庞大，可分解成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞等多种细胞，具有加快术后构造修复和按捺炎症反响的成效。本项目初次将间充质干细胞朽迈和基因转录特别征象联系关系起来，展现了基因秘密转录征象的表观遗传学特性和相干分子机制，分析了转录保真度在个别和细胞朽迈中的紧张作用，为延缓、乃至逆转间充质干细胞朽迈，提出了新的大概。

本文第一作者为贝勒医学院Brenna S. McCauley博士和孙鲁阳博士，其他研究职员包罗贝勒医学院俞若凡博士、刘海英技能员、MD安德森癌症中间Minjung Lee博士、斯坦福大学Dena S. Leeman博士、德州农工大学黄韵传授、和布朗大学的Ashley E. Webb传授。