伤害后，肝净细胞怎样再分解启动？

肝脏具有壮大的再生本领，在履历诸如手术切除、化学伤害、病毒陵犯等伤害后，通常由未伤害的正常肝细胞快速增殖来完成肝脏再生，这个历程被称为肝细胞增殖介导的肝脏再生。然而，在晚期肝硬化、酒精性肝病、非酒精脂肪性肝病等一些病理条件下，胆管细胞会产生应激反响，去分解为具有肝胆两种分解潜能的双潜能前体细胞状态，这些双潜能细胞可以再分解形成新的肝细胞和胆管细胞，这个历程被称为胆管转分解介导的肝脏再生。尤其在肝脏重度伤害或残留肝细胞丧失破裂本领等极度病理情形下，胆管细胞转分解（包罗去分解和再分解两步）介导的肝脏再天生为复活肝细胞的重要泉源【1】。然而，双潜能细胞的特别累积会引起炎症和纤维化反响【2】。双潜能细胞在肝脏伤害后是怎样形成的？它在肝脏再生历程中向复活肝细胞和胆管细胞的再分解又是怎样启动的？这些历程还存在着很多未知。

西南大学罗凌飞课题组曾发觉肝脏重度伤害后，胆管细胞转分解介导的肝脏再生是肝细胞复活的重要方法，此结果于2014年颁发于Gastroenterology【1】。进一步研究发觉胆管细胞转分解的第一步（去分解为双潜能细胞）是由mTORC1信号启动的，此发觉于2019年颁发于Hepatology【3】。在陆续的深入研究中，课题组运用斑马鱼肝脏重度伤害模子，联合小鼠肝脏伤害模子，发觉FXR（Farnesoid X Receptor）信号是胆管细胞转分解第二步（即双潜能细胞再分解为复活肝细胞和胆管细胞）的紧张启动信号。该研究以 Farnesoid X Receptor is Required for the Redifferentiation of Bi-potential Progenitor Cells during Biliary-Mediated Zebrafish Liver Regeneration 为题于克日在线颁发于Hepatology。

在这项研究中，研究职员发觉在斑马鱼肝脏重度伤害后，FXR信号在去分解的胆管细胞中特异上调，基因突变或药物按捺FXR均会导致肝脏再生缺陷。进一步研究发觉FXR失活或按捺不会影响胆管细胞向双潜能细胞的去分解历程以及双潜能细胞的增殖，但双潜能细胞既不克不及再分解为肝细胞、也不克不及再分解为胆管细胞，终极导致双潜能细胞产生累积且肝脏无法完成再生。联合小鼠肝脏伤害模子，FXR冲动剂不但可在斑马鱼中促进双潜能细胞再分解，也能缓解小鼠模子中的胆管反响和肝伤害。

以上效果提示FXR同时启动了双潜能细胞的肝向和胆向再分解。通过差别基因表达筛选，研究职员判定出FXR的卑鄙效应元件ERK1和Notch，并证明ERK1介导了FXR对双潜能细胞肝向再分解的启动机制，过表达ERK1可回救FXR突变体中双潜能细胞向肝细胞的再分解缺陷。而Notch信号介导了FXR对双潜能细胞向胆管细胞再分解的启动效应。该研究证明白肝脏重度伤害后，胆管转分解介导的肝脏再生历程的第二步双潜能细胞再分解由FXR信号启动，其肝向和胆向启动效应分别由ERK1和Notch信号介导。鉴于晚期肝病患者中严峻的肝内胆管反响和双潜能细胞的累积，通过药物诱导激活FXR信号可促进受损肝脏中双潜能细胞的再分解，为晚期肝病的治疗提供了潜伏的治疗计谋。

西南大学罗凌飞传授为该论文通讯作者，博士后蔡鹏程和博士研究生毛小宇为论文的配合第一作者。