抗体偶联药物和达雷妥尤单抗协同，医治多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是一种难以治愈浆细胞恶性肿瘤，在已往的几十年里，多发性骨髓瘤的治疗范畴取得了突飞大进的希望，卵白酶体按捺剂（PI）、免疫调治药物（IMiDs）和单克隆抗体等新型药物的应用使越来越多的患者可以或许取得恒久缓解，延伸了患者生存期。达雷妥尤单抗（Dara）是靶向CD38的单克隆抗体药物，在临床上作为单药大概团结用药用于治疗复发和难治型的骨髓瘤。Dara通过抗体依靠性细胞介导的细胞毒性 (ADCC)、抗体依靠性细胞介导的吞噬作用 (ADCP)、补体依靠性细胞毒性 (CDC) 以及对骨髓瘤肿瘤微情况的免疫调治作用发挥抗骨髓瘤作用。Dara的疗效与细胞外貌 CD38 的表达程度以及骨髓瘤肿瘤微情况有关。固然现在研究发觉全反式维甲酸，组卵白去乙酰化酶按捺剂和鲁索替尼能进步CD38的表达，但是这些药物同时也对正常细胞孕育发生毒性，是以限定了他们在临床上和Dara的团结用药。

克日，美国哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所Kenneth C. Anderson团队（邢立杰博士为第一作者）在Clinical Cancer Research杂志颁发了题为BCMA-specific ADC MEDI2228 with Daratumumab induce synergistic myeloma cytotoxicity via IFN-driven immune responses and enhanced CD38 expression 的研究论文。

相较于CD38，BCMA只在骨髓瘤细胞中高表达，而不存在于其他正常构造，其是第一个被验证用于CAR-T和抗体偶联药物的骨髓瘤外貌抗原。MEDI2228是一个新鲜的靶向BCMA的抗体偶联药物，其能向细胞中呈递导致严峻DNA伤害的化合物PBD，从而诱发骨髓瘤细胞凋亡。在本文中，作者发觉了MEDI2228的免疫调治作用，展现了介导这一历程的分子机制，在体外和小鼠体内探究了MEDI2228和Dara团结用药的成效。

作者在研究中发觉MEDI2228能通过诱发DNA伤害明显提拔IFN信号通路，同时DNA伤害也能激活细胞内cGAS-STING-TBK1和STAT1-IRF1信号通路，从而上调CD38的表达。并且MEDI2228能在骨髓瘤微情况大概是耐药细胞中进步CD38的表达并加强Dara对这些细胞的杀伤作用。同时作者还发觉MEDI2228能并能通过上调MM细胞外貌NKG2D配体促进NK细胞活化，从而进一步增添CD38单抗的抗骨髓瘤作用。MEDI2228团结达雷妥尤单抗在骨髓瘤原代细胞以及人源免疫体系重修小鼠的MM模子中都表现了精良的协同作用。

总之，研究者通过体表里试验证明了BCMA抗体偶联药物MEDI2228通过增添骨髓瘤细胞外貌CD38表达以及促进NK细胞活化，促进CD38单抗Dara的抗骨髓瘤作用，增长骨髓瘤患者的临床治疗成效。