千余种肿瘤阐发展现YAP/TAZ“二进造”调控规章

撰文 | 雪月

转录共激活因子YAP 和 TAZ是人实体瘤致癌驱动身分，它们可以或许与转录因子相互作用。TEAD1-4将YAP招募至AP1复合物，作用于加强子，促进细胞周期相干基因表达，诱导肿瘤产生。而在非实体瘤、多发性骨髓瘤中，异位表达YAP会促进P73介导的细胞凋亡。在多数小细胞肺癌中，YAP表达缺乏，但是YAP是否可以或许发挥抑瘤作用，TAZ怎样参加此中，YAP/TAZ在实体瘤中的作用水平以及二者表达程度与治疗反响性之间干系都尚不清晰。肿瘤的这种异质性和可塑性深刻影响着肿瘤诊断的庞大性以及对付治疗的反响性，这也推动了实用于种种肿瘤范例毛病的探究。

2021年7月15日，来自加拿大多伦多大学的Rod Bremner团队在Cancer Cell 上颁发题为Binary pan-cancer classes with distinct vulnerabilities defined by pro- or anti-cancer YAP/ TEAD activity 的文章。本文通过对上千种肿瘤举行阐发，绘制了基于YAP/TEAD转录复合物的两种差别的“二进制”调控规章。

作者起首使用Rb1敲除小鼠构建了小鼠视网膜母细胞瘤，通过loss-of-function (LoF) 和 gain-of-function两种要领阐发，作者发觉YAP按捺Rb1缺失的小鼠视网膜母细胞瘤。在人视网膜母细胞瘤中检测不到YAP/TAZ的表达，而在良性的视网膜瘤中有表达。在人视网膜母细胞瘤中过表达YAP或TAZ可以按捺其生长。是以，与其他实体瘤差别，YAP/TAZ可以按捺视网膜母细胞瘤。

接下来作者检测了别的一种Rb1缺失的肿瘤小细胞肺癌各亚型中YAP/TAZ的表达情形。与非小细胞肺癌差别，原发小细胞肺癌YAP/TAZ表达缺失。作者将视网膜母细胞瘤和小细胞肺癌称为YAP-off肿瘤，与YAP-on相对。在人小细胞肺癌中异位表达YAP/TAZ可以按捺肿瘤细胞生长，在YAP-on的非小细胞肺癌中不克不及得到这一成效。作者也用体内试验证明白重新激活YAP可以作为治疗小细胞肺癌的潜伏要领。

为了进一步界说YAP-on/off肿瘤，作者阐发了1036种肿瘤细胞系转录组。通过主身分阐发分别对1036种肿瘤细胞系举行了YAP-on/off定位。作者也用western等要领验证了转录组阐发效果。作者又使用GSEA要领阐发发觉YAP/TAZ高表达的肿瘤细胞系中整合素/细胞外基质相干基因富集；而YAP-off肿瘤中神经相干基因得到富集。

接下来作者作者比拟了YAP-on/off肿瘤细胞的细胞脆弱性和对付治疗的反响性。作者发觉YAP-off和YAP-on肿瘤中，YAP/TAZ的作用相反。65%的YAP-on肿瘤依靠于YAP大概TAZ此中一个基因的表达，而YAP-off敲失YAP大概TAZ不会影响92%的肿瘤。YAP-off肿瘤细胞重要依靠于多种代谢酶，以及MYC/MAX联合基因也得到了富集。YAP-on肿瘤则多体现出酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸激酶按捺剂敏感性增高，相应的相干基因的表达也是YAP-on肿瘤所依靠的。阐发YAP-on/off肿瘤中粘附相干基因表达，作者发觉YAP-off的肿瘤大多黑白粘附大概半粘附状态，而YAP-on多是粘附性的肿瘤细胞。

作者最终探究了YAP-on/off体现相反的机制。作者发觉在YAP-on肿瘤细胞中YAP/TAZ与AP1相互作用，然而在YAP-off肿瘤中YAP/TAZ则与神经源性bHLH/hemeo转录因子相互作用，在分子程度上表现出越发细化的“二进制”调控计谋。既然探究到了分子程度的调控机制，作者试图判定出可以或许导致YAP-off肿瘤细胞停滞（cytostasis）所需的基因。作者使用CRISPR要领阐发出最有潜力的是integrin-β5 (ITGB5) 基因。敲撤除ITGB5可以按捺YAP诱导的YAP-off细胞停滞。

本文通太过析上千种肿瘤细胞，发觉了YAP/TAZ的泛肿瘤“二进制”机制。作者不但体系总结了YAP-on/off两种肿瘤的差别转录谱特性以及对治疗的反响性特点，还发觉了YAP-整合素β5可以在YAP-off肿瘤中诱导细胞停滞。这些发觉都为YAP-off肿瘤的治疗提供了多种极具潜力的计谋。