航天飞翔正在心肌重塑中的要害调控做用

随着神舟十二号载人飞船乐成放射升空，中国航天员初次进入本身的空间站并将恒久驻留。恒久航天飞行会导致机体显现心肌重塑、骨质丢失等一系列生理病理改变，威胁航天员康健和在轨高效事情。此中在航天失重情况下，因为血流淌力学改变，心脏负荷降落，心脏构造产生重塑，激发立位耐力不良和活动本领降落。而其他身分，如压力过负荷条件也会导致心肌重塑，严峻时引起心衰的产生。压力负荷条件转变导致心肌重塑的调控不但是航天医学必要办理的紧张题目，也是心血管疾病范畴的研究热门。

卵白稳态的维持在心肌重塑历程中发挥偏重要的调控作用。泛素-卵白酶体体系是维持体内卵白质稳态的焦点“呆板”，泛素化是一种细胞内的卵白质“标志”体系，可以给差别的卵白质打上差别的“标签”，使其更简单被正确辨认并举行降解。泛素化在卵白质的代谢、功效、调治和稳态维持中发挥着非常紧张的作用。此中，E3泛素毗连酶决定底物特异性。比年来，随着生归天学研究的渐渐深入，它已成为研究、开辟新药物的紧张靶点。

近期，来自中国航天员科研练习中间的李英贤和凌树宽团队在Circulation上在线颁发了题为 Targeting E3 Ubiquitin-Ligase WWP1 Prevents Cardiac Hypertrophy Through Destabilizing DVL2 via Inhibition of K27-Linked Ubiquitination 的研究论文。该论文提供了一个通过泛素化修饰提拔卵白稳健性调控心肌重塑的典范。靶向WWP1/DVL2/HDAC4信号通路能明显反抗心肌重塑的产生，该项研究结果具有很好的临床和航天医学应用远景。

该研究发觉HECT范例的E3泛素毗连酶WWP1在压力过负荷和模仿失重压力减负荷引起的心脏重塑中均发挥偏重要的调控作用。在心衰病人中WWP1的卵白表达量明显升高，而且WWP1的卵白表达量和心衰的标记物呈正相干性。研究者通过大范围质谱发觉DVL2能与WWP1产生直接的相互作用。DVL是介导经典Wnt信号和非经典Wnt信号的紧张信号分子，研究者发觉WWP1对心肌重塑的调控作用重要依靠于DVL2在非经典Wnt信号中的作用，而不依靠于经典Wnt信号。而且令人意想不到的是，WWP1能促进DVL2卵白K27毗连的泛素化，被WWP1泛素化的DVL2不但没有被降解，反而越发稳健。DVL2通过与CaMKII产生相互作用，促进了DVL2/CaMKII/HDAC4/MEF2C信号途径，从而加剧心脏重塑的产生，如下图所示。

该团队前期通过猕猴卧床、小鼠尾吊、小鼠自动脉缩窄等动物模子研究发觉 HDAC4介导了心肌重塑的一系列信号转导，包罗钙信号、CKIP-1、AMPK、EKR、LC3等，相干效果颁发在Circulation、Frontiers in physiology、Cell Proliferation等杂志，证明HDAC4信号是参加失重性减负荷和压力过负荷心肌重塑的要害调控分子。

基于WWP1在通过DVL2促进HDAC4磷酸化在心肌重塑历程中发挥的紧张作用，研究职员进一步在小鼠体内举行了WWP1作为压力过负荷导致的心肌重塑治疗靶点的研究。研究效果发觉构造特异性滋扰心肌细胞WWP1卵白表达，可以或许明显反抗心脏压力过负荷导致的心肌重塑，爱护心脏功效，同时还联合心肌细胞特异性的DVL2/CaMKII敲低证明了靶向WWP1爱护心肌重塑是通过DVL2/CaMKII/HDAC4这一信号通路发挥作用的。通过上述研究证明了WWP1/DVL2作为压力过负荷所致心肌重塑的治疗靶点的可行性。

别的还使用WWP1敲除小鼠举行尾吊模仿失重导致的心肌重塑，效果发觉WWP1缺失可以或许明显低落模仿失重导致的小鼠心肌重塑，对模仿失重导致的心肌萎缩和心脏功效降落具有很好的爱护作用，提示WWP1可以作为失重所致心肌重塑的反抗防护靶点。研究结果有望为航天飞行导致的心血管功效混乱和心肌肥大相干疾病的治疗提供了理论依据和新的研究思绪。同时，题为 “ WWP1 deficiency protects from cardiac remodeling induced by simulated microgravity ” 的文章已在预印本bioRxiv网站在线颁发，该文章进一步展现了以WWP1为靶点反抗失重性心肌重塑的紧张作用（链接：http://www.yaotansuo.com/allimgs/39tansuo/20221116/185.png data-track="19">

中国航天员科研练习中间的赵定胜博士、钟国徽博士和厉建伟博士是该文章的配合第一作者，凌树宽研究员和李英贤研究员是该文章的配合通讯作者。