非翻译区可独立于其编码区正在心肌重塑中发扬紧张的调控做用

经典的中间规则以为mRNA分子是遗传信息的被动储存库和从DNA到卵白质的中心体，成熟mRNA翻译形成卵白质参加生命历程的维持与调治。成熟mRNA分子都具有它焦点的一段编码序列（CDS），依据这一指令来天生卵白质。在该序列两侧存在两个非编码部门：3'非翻译区（3'UTR）和5'非翻译区（5'UTR）。此中3'UTR地区随着物种的进化其序列长度不停的增添，评释3'UTR在高等生物发育和机体稳态维持方面具有紧张的作用。现在研究发觉3'UTR在其同源mRNA的稳健性、翻译和定位等方面发挥偏重要调控作用。

随着生齿的老龄化和生存程度的进步，心血管疾病已经严峻危害着人类的生命和康健。而心力弱竭作为种种心脏病进展的严峻阶段，成为最紧张的心血管病症，给医疗体系造成了庞大的经济包袱，晚期心衰患者的去世亡率凌驾50%。心衰陪同着心脏稳态的失衡，心肌重塑在转录和转录后加工方面都受到高度调控。多种范例的RNA分子在这一历程中起着要害的调治作用。然而，mRNA 3'UTR在心衰中的作用未见报道。

2021年8月4日 ， European Heart Journal在线颁发了中国航天员科研练习中间、河北师范大学和都城医科大学北京安贞病院等单元互助完成的题为 3’ untranslated region of Ckip-1 inhibits cardiac hypertrophy independently of its cognate protein 的研究论文。

该团队2012年颁发在Circulation杂志的文章证明CKIP-1卵白通过调控HDAC4的去磷酸化发挥对心肌肥大的按捺作用，心肌内特异高表达CKIP-1可明显减缓心衰的产生。而本研究发觉CKIP-1 mRNA的3'UTR地区以不依靠CKIP-1卵白的调控方法发挥对心肌肥大的按捺作用，Ckip-1 3'UTR通过激活AMPK-PPARα-CPT1b轴促进心脏脂肪酸代谢反抗心衰。该事情初次发觉统一条Ckip-1 mRNA链上的3'UTR和CDS分别通过非编码和编码机制对心肌重塑实现精准而有序的调控，该研究为阐释心衰产生的分子机制提供了奇特的视角。

传统看法以为基因一旦转录为mRNA，各个构成元件5'UTR，3'UTR和编码区CDS绑定在一路作为一个单元来发挥作用，mRNA的3'UTR和CDS的改变趋向是雷同的。而该研究通太过析大众数据库中人类心衰样本的转录组测序数据，初次发觉在心衰病人样本中mRNA的3'UTR和CDS存在遍及的不屈衡表达。在这些差别表达的基因中Ckip-1 3'UTR和CDS明显的不屈衡表达引起了研究者的细致。为了探究Ckip-1 3'UTR在心衰历程中发挥如何的作用，研究职员构建了心肌特异性过表达Ckip-1 3'UTR小鼠（3'UTR TG），试验效果评释Ckip-1 3'UTR过表达明显按捺TAC手术诱导的心肌病理性肥大。为了清除CKIP-1卵白对Ckip-1 3'UTR过表达小鼠心脏表型的影响，研究者构建了CKIP-1基因敲除为配景在心肌特异性过表达Ckip-1 3'UTR小鼠（KO/3'UTR TG），发觉Ckip-1 3'UTR对病理性心肌肥大同样有爱护作用，证明Ckip-1 3'UTR以不依靠CKIP-1卵白的方法发挥紧张作用。通过转录组和代谢组联用阐发，表现Ckip-1 3'UTR竞争联合let-7f上调CaMKK2程度，增添AMPK在Thr172的磷酸化，促进CaMKK2-AMPK-PPARα轴的激活，孕育发生ATP供能反抗心肌重塑。并证明腺相干病毒AAV9介导的Ckip-1 3'UTR过表达对心肌肥大具有精良的治疗成效。

每个mRNA分子中不但是编码区CDS携带遗传信息，3'UTR也隐蔽着大量不为人知的“遗传暗码”。3'UTR在心脏功效中的深入研究，使我们对心脏生物学有了更好的了解，同时对心脏病新疗法的开辟具有紧张影响。

中国航天员科研练习中间与河北师范大学团结造就的博士研究生赵银龙为该论文第一作者，中国航天员科研练习中间李英贤研究员和凌树宽研究员与河北师范大学常彦忠传授为论文的配合通讯作者。

原文链接：

http://doi.org/10.1093/eurheartj/ehab503