Cell Reports丨多组教展现：为什么瘦削者减肥会更难？

从1980年到2015年，70个国度的肥胖患者增添了一倍。肥胖使小我私家简单患上一系列庞大的代谢疾病，包罗2型糖尿病(T2 DM)、心血管疾病和一些癌症。肥胖会影响要害代谢器官，包罗脂肪构造和骨骼肌。过剩脂肪组对会导致脂肪细胞体积增大，线粒体氧化代谢下调，脂质缓冲本领受损，和炎症增添。因为脂肪构造储存本领饱和，体表脂质聚集，线粒体失调，以及低度炎症大概导致骨骼肌和肝功效停滞。

克日，赫尔辛基大学肥胖研究组在《Cell Reports》颁发了标题为“Molecular pathways behind acquired obesity: Adipose tissue and skeletal muscle multiomics in monozygotic twin pairs discordant for BMI”的研究论文。作者应用皮下脂肪和骨骼肌的多组学阐发要领，对49个别重指数（BMI）不和谐的单卵双胞胎举行了得到性肥胖的研究。效果评释，脂肪构造比肌肉构造更简单受到超重影响。

肥瘦双胞胎的临床特性高度纷歧致

这49对双胞胎的均匀体重相差17.1±9.0公斤，大多数指标都高度纷歧致。别的，同卵双胞胎中体重较重者的胰岛素抗击水平更高，血浆三脂酰甘油(TAG)浓度较高，高密度脂卵白(HDL)程度较低，枵腹血糖程度仅略高。在较重和较瘦的同卵双胞胎之间没有发觉总胆固醇、低密度脂卵白(LDL)、C反响卵白(CRP)或体力运动程度的差别。

脂肪构造中转录本的转变比骨骼肌中的多

为明晰解得到性超重的生物学效应，作者起首比力了双胞胎的脂肪构造和骨骼肌的转录。在脂肪构造的14,558个基因中，3,454个转录本在同卵双胞胎之间差别表达，在较重者的同卵双胞胎中，共有1,615个下调基因和1,839个上调基因。前50个下调的差别表达基因包罗线粒体代谢相干基因和脂类代谢基因，前50个上调基因包罗炎症相干基因。在骨骼肌的13,179个基因中，作者判定出1,287个基因在同卵双胞胎之间差别表达，在较重者中，665个基因在同卵双胞胎中下调，622个基因在同卵双胞胎中上调。前50个下调基因包罗生长、营养敏感基因和线粒体膜运输基因。前50个上调基因与氧化还原酶活性和脂质代谢相干。

KEGG途径在脂肪构造和骨骼肌中的富集改变

为了深入相识脂肪构造和骨骼肌中差别表达的转录组，作者举行了都门基因与基因组百科全书（KEGG）途径富集阐发。效果发觉体重较重者脂肪构造和骨骼肌中线粒体相干代谢途径连续下调(图1A)，而细胞外基质(ECM)重构途径脂肪和骨骼肌构造中上调(图1A)。在脂肪构造中，作者发觉了多种脂肪酸代谢途径，此中与脂质降解相干的途径最多。炎症途径在较重者中明显上调(图1B)，包罗与天赋和得到性炎症有关的途径，如补体和凝血级联、Toll样受体信号通路和T细胞受体信号通路。在骨骼肌构造中，作者在同卵双胞胎中发觉了12条显着差别的路径(图1C)。营养感到通路，包罗胰岛素信号通路和自噬，在较重者中随着几种氨基酸的代谢而被下调。

线粒体相干途径中大多数基因的转录下调

接下来，较重者中，因为线粒体相干的代谢途径在脂肪和骨骼肌构造中都被下调，作者查抄了明显差别表达的线粒体途径的单个反转录：氧化磷酸化(OXPHOS)、三羧酸(TCA)轮回、吡酮酸代谢和支链氨基酸(即缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸)的降解。总体模式清晰地评释，在较重者中，脂肪和骨骼肌构造中全部五个OXPHOS复合物的表达都下调(图2)，而且，大多数与TCA轮回相干的基因、丙酮酸代谢和支链氨基酸降解基因都偏向于下调(图2)。

陈诉代谢物阐发猜测线粒体代谢物的转变

作者将RNA测序数据与基因组范围的代谢模子相联合，发觉，较重者的脂肪构造中，大多数受转录下调影响的陈诉代谢物是线粒体孕育发生的(图3A)。骨骼肌表现出相似的情形，只管不那么突出(图3A)。与转录上调相干的代谢物定位于脂肪构造和骨骼肌的溶酶体和高尔基体(图3A)。

对与线粒体途径转变有关的单个陈诉代谢物的阐发发觉（图2），大多数明显转变的陈诉代谢物显现在脂肪构造中(图3B)。对付这两个构造，线粒体途径中的紧张陈诉代谢物在较重者中转录下调，但骨骼肌的柠檬酸[c]除外，后者在较重者中上调。大多数OXPHOS和TCA周期中心产品在较重者脂肪构造中转录下调。丙酮酸在两种构造中都体现为转录下调，格外是卑鄙基因。支链氨基酸陈诉代谢物也被判定为转录下调，格外是在脂肪构造中。总之，在较重者的两个构造中，OXPHOS、TCA轮回、丙酮酸和支链氨基酸的基因明显下调。

脂肪构造和骨骼肌的构造代谢组学转变

作者应利用了一种质谱非靶向代谢组学要领，判定了1,391种代谢物。在较重者中，两个构造中六种脂质相干的代谢物明显低落。在脂肪构造中，较重者中程度较低的代谢物还包罗肌酸、ATP和牛磺胆酸。在骨骼肌中，较重者代谢物程度较低重要与多种脂质中心产品有关。丙酮酸是改变最明显的代谢物，在较重者中体现出更高的程度，其次是几种与促炎多不饱和脂肪酸相干的二十烷酸。

猜测和现实线粒体代谢比力

接下来，作者将现实代谢组的效果与基因组代谢模子举行了比力，即陈诉代谢物。作者发觉，在脂肪构造中，较重者的ATP程度较低(图4B)，这与报道代谢物阐发效果同等。在骨骼肌中，在较重者丙酮酸程度更高(图4A)。然而，较瘦和较重同卵双胞胎之间的TCA或支链氨基酸（BCAA）代谢物在两种构造中都没有明显差别(图4C)。

与糖酵解和氧化应激途径相干的骨骼肌卵白质组的差别

作者还对骨骼肌卵白质组举行了阐发。作者判定了881种卵白质，此中43种在同卵双胞胎之间有明显差别。7个卵白在较重者中表达程度较低，包罗线粒体外膜卵白CISD1和参加细胞骨架构造的两个卵白FLNB和MYL6B。表达程度较高的36个卵白参加应激和氧化还原稳态(Park7、GLRX和HSP90)，通过糖酵解孕育发生丙酮酸(PFKP、PFKM和PGK2)，并将丙酮酸转化为乳酸(LDHA)。KEGG途径富集阐发评释糖酵解是最明显转变的途径。(图4D)。

与代谢康健相干的途径

作者在脂肪构造中观看到肥胖、胰岛素抗击、低密度脂卵白、TAG和CRP的多项指标存在同等的正相干模式，但在骨骼肌中，除了体脂百分比、年事和高密度脂卵白(HDL)，其他没有相干性(图5)。也便是说，线粒体和炎症途径与脂肪构造中的代谢康健的干系比骨骼肌构造中的更紧密。

最终，作者发觉，对付脂肪构造，肌酸与多项肥胖指标、脂肪细胞巨细、胰岛素抗击和脂质代谢呈明显负相干，而神经酰胺C18：1Cer与肥胖指标和高密度脂卵白(HDL)呈正相干。对付骨骼肌，丙酮酸与肥胖和脂质代谢指标明显正相干，但与胰岛素抗击或脂肪细胞巨细无关。别的，骨骼肌前炎性多不饱和脂肪酸相干二十烷类化合物重要与肥胖指标明显正相干，但与其他临床指标无关。最终，作者联系关系了六种先前未发觉的脂质相干代谢物，在体重较重者中，这六种代谢物在两个构造中都显着较低。

总结

在肥胖者中，线粒体转录下调，代谢途径淘汰。因为线粒体是细胞能量孕育发生的要害，其功效的低落使得肥胖可以维持。究竟上，肥胖和2型糖尿病患者的两种构造中线粒体的转录和卵白程度一向较低。由于脂肪构造是一种低耗氧构造，肥胖时脂肪构造体现出比骨骼肌构造更强的氧化途径下调，这有点违背直觉。别的，作者发觉，在得到性肥胖症患者中，脂肪构造的代谢转变彷佛比骨骼肌更显着，并且与代谢康健的干系更大。别的，一个要害的发觉是得到性肥胖的脂肪构造和骨骼肌中线粒体相干和营养感知通路被下调，同时，炎症途径的上调，格外是在脂肪构造中。总而言之，随着体重的增添，动力的输出会淘汰，线粒体转录和代谢下调，导致脂肪构造的促炎症状态，从而导致肥胖并发症。

原文链接：

http://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(21)00042-2

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