诺西基果的表达有助于进步干细胞医治程度

细胞生物学此中一个紧张的“反响”，是将干细胞转化为体内的全部其他细胞，这一历程被称为分解。格拉德斯通研究所的研究职员发觉它的分子机制就像一个燃烧器，以“打开热量”和加快分解。

然而，这个历程非但没有进步温度，反而放大了基因表达-或细胞内哪些基因被打开或封闭。加剧了这些颠簸，也被称为“噪声“，彷佛有助于从一种单位格范例切换到另一种单位格范例。

“研究职员几十年来一向在研究和表征这些颠簸，或基因表达中的‘噪音’，”Leor Weinberger博士、William和Ute Bowes良好传授以合格拉德斯通细胞电路中间主任说。“但现在尚不清晰，这种噪音是否仅仅是被遍及以为是基因表达不行幸免的副产物，照旧发挥了某种功效作用。”

如今，正如杂志上所报道的科学他和他的团队已经发觉了一条他们称之为修复反面谐转录的途径(DiThR)。DiThR通路可加强干细胞基因表达的杂音，加强其分解本领。

一种新的根本机制

DiThR通路的发觉劈头于该小组早期对HIV的研究。

“我们一向在办理一个恒久存在的艾滋病题目，即怎样转变艾滋病病毒在患者中恒久存在的潜伏状态的本领，”温伯格说，他同时也是旧金山大学(UC San Francisco)的生归天学、生物物理学和药归天学传授。“我们发觉分子转变了病毒的表达噪音，也低落了艾滋病毒的长期性。“

“当这些分子在干细胞中发挥作用时，这是相称令人惊讶的，”他增补道。“并且，为明晰解这些分子是怎样事情的，它酿成了对一种根本生物学机制的探究。”

当一个基因打开或表达时，储存在该基因中的信息被用来构建细胞所需的物质。但是绝大多数的基因并不是一向都存在的。

大多数基因每隔几个小时就会切换一次--大概在运动状态和非运动状态之间切换，打开或封闭--每隔几分钟。这会在基因表达程度上孕育发生噪音。HIV一旦熏染细胞，其作用就像人类的基因，而且体现出雷同的噪声特性。

在研究HIV的历程中，Weinberger的团队发觉了分子的存在，这些分子可以加强噪音，大概在活泼状态和非运动状态之间切换表达机制，但惊奇的是，这些分子并没有影响均匀表达程度。他们称它们为加强噪音的分子。这些分子的作用就像用于基因表达的燃烧器，并进步了药物的服从，这些药物旨在使艾滋病毒从静默状态中叫醒，这是治疗病人的计谋的一部门。

但是，这些加强噪音的分子是怎样在不转变表达程度的情形下进步噪音的呢？

出于临时鼓起，科学家们研究了当噪音加强剂分子被应用到什么时间产生了什么。胚胎干细胞没有艾滋病毒。令人惊奇的是，这些分子对干细胞的作用和它们对艾滋病病毒的作用一样，在不转变表达程度的情形下放大噪音。它们也加快了干细胞转化成其他范例细胞的本领。

研究小组的重要发觉是，噪音加强分子加强噪音的机制涉及修复当基因打开时大概显现的某些dna错误。这种DNA修复历程的一个要害构成部门是一种被称为AP内切酶1(APX 1)的卵白质。

这项研究的第一作者拉维·德赛(Ravi Desai)说：“我们发觉Apex 1直接转变了DNA双螺旋的形状，起首拦阻了基因的表达，然后加快了基因的表达。”他是温伯格试验室UCSF医学科学家培训项目标博士/博士门生。

研究小组发觉apex 1是这个新的dithr通路的要害身分，它增添了整个数组的噪音。基因在基因组里。

进步差别化服从

其次，因为在干细胞中天然发觉了一些加强噪音的分子，研究小组扣问了新发觉的机制怎样影响干细胞向其他范例细胞的转化。他们用加强噪音的分子和刺激分解为其他范例细胞的物质来治疗小鼠胚胎干细胞。

他们发觉，DiThR所孕育发生的更大的噪音使干细胞可以或许更有用地分解，就像燃烧器用于化学反响一样。

更紧张的是，这个机制也在相反的偏向上起作用。它进步了将分解细胞转化为多能细胞的历程的服从。干细胞它有大概成为几种差别的细胞范例--这一发觉为Gladstone科学家ShinyaYamanaka博士博得了2012年的诺贝尔奖。

“我们的发觉评释DiThR通路细胞德赛说：“这意味着这一机制在胚胎发育中大概发挥偏重要的生物学作用。”

瞻望将来，研究小组打算进一步计划DiThR途径的各个构成部门。

Weinberger说：“我们如今的目的是相识DiThR是怎样被调控的，以及相干的噪音操纵通路是否存在。”“终极，使用这些途径的要领可以极大地改进细胞工程和基于干细胞的疗法。”

更多内容：Ravi V. Desai et al, A DNA-repair pathway can affect transcriptional noise to promote cell fate transitions, Science (2021). DOI: 10.1126/science.abc6506