迷信种子的培养——mRNA怎样转变天下

编译/大路

合成mRNA是辉瑞疫苗（Pfizer-BioNTech）和莫德纳疫苗（Moderna）背后的新技能，一个看似是突如其来的技能。

一年前，险些没有人知道什么是mRNA疫苗，天下上也没有任何一个国度答应过mRNA疫苗。而短短几个月后，这个技能却推动了科学史上最快的两项疫苗试验。

与很多突破一样，这种看似一夜之间的乐成也是颠末了几十年的酝酿。20世纪70年月，一位匈牙利科学家开创了早期mRNA研究的先河。从那到2020年12月14日（第一种经授权的mRNA疫苗在美国利用），已颠末去了40多年。在这时期，这个创新想法的漫长研究之路，险些毁失了几小我私家的职业生活，也让几家公司险些停业。

mRNA的幻想之以是能对峙下来，部门缘故原由便是在于它的焦点道理黑白常诱人的——天下上最壮大的药物工场，大概就在我们全部人的体内。

图示：mRNA在细胞内。（泉源：Wikipedia）

人们寄托卵白质来完成身材的每一项性能；mRNA（信使核糖核酸）则卖力报告我们的细胞要制造哪些卵白质。有了颠末人类编辑的mRNA，理论上我们可以操纵我们的细胞机制去制造任何卵白质：你可以大量生产体内天然存在的卵白质，以修复器官或改进血液流淌；大概你也可以要求我们的细胞制造出一种「非菜单上的卵白质」，然后我们的免疫体系就可以将其辨认为入侵者并加以清除。

以这次新型冠状病毒为例，mRNA疫苗会向我们的细胞发出细致的指令，使其孕育发生奇特的「刺突卵白」。这意味着当我们的免疫体系看到外来的入侵者时，就会在储存mRNA的同时，针对这些卵白举行粉碎。之后，每当我们面临雷同病毒时，我们的身材会再次辨认出「刺突卵白」，并以「练习有素的部队」精准地打击它，来低落熏染危险，阻断严峻疾病。

图示：mRNA的作用。（泉源：www.labiotech.eu）

mRNA疫苗已经在这次反抗新冠病毒的盛行中发挥紧张作用，而它的故事却不会随着COVID-19而完结。究竟上，它的潜力远远凌驾了此次盛行病的范畴。

本年，耶鲁大学的一个团队为一项雷同的基于RNA的技能申请了专利，用于接种疟疾疫苗（这大概是当今最具粉碎性的疾病）。因为mRNA非常简单编辑，辉瑞公司表现，他们正打算用它来反抗季候性流感（由于季候性流感不停变异，每年活着界各地造成数十万人去世亡）。

客岁与辉瑞互助的公司BioNTech也正在开辟本性化疗法，将制造与特定肿瘤相干的「按需卵白质」，以「辅导」身材反抗晚期癌症。同时，在小鼠试验中，合成mRNA疗法已被证明可以减和缓逆转多发性硬化症的影响。

「我如今比曩昔越发完全信赖，mRNA可以遍及地转化，」BioNTech的首席医疗官Özlem Türeci表现，「原则上，卵白质能做的统统事变都可以用mRNA来完成。」

mRNA的远景从「昂贵的试验室产品」到遍及应用是很敏捷的，「对付mRNA来说，这肯定是一场大型进场秀，」美国过敏和感染病研究所疫苗研究中间主任John Mascola说，「在科学的天下里，RNA技能大概是本年最大的变乱。之前我们不知道它是否有用，而如今我们知道了。」

漫长的突破之路

40多年来，合成RNA都没有发挥任何现实作用。1978年，匈牙利Szeged生物研究中间的一名年轻科学家Katalin Karikó，开始了研究合成RNA的想法。20世纪80年月，她脱离匈牙利前去美国。在宾夕法尼亚大学，她仍在高兴设计「人体不会马上抗拒」的mRNA。由于恒久以来她的研究未能吸引当局拨款和大学的支持，她不得不被降职。

图示：mRNA专家Katalin Karikó（泉源：america.gov）

颠末十年的共同，Karikó和她的研究同伴Drew Weissman最终在2000年头取得了突破。为了让合成的mRNA偷偷穿过生物细胞的防备体系，他们意识到，他们一定调解其分子构件之一，即组成RNA链的核苷。「Karikó和Weissman发觉，这个办理方案相称于换了一个轮胎，」记者Damian Garde和Jonathan Saltzman在科学网站Stat上写道。

在美国，这篇论文引起了一群博士后研究职员、传授和危险投资家的细致。他们建立了一家公司，公司的名字便是modified（修改）和RNA这两个词联合——Moderna（莫德纳）。而在德国，乌古尔-萨欣（Ugur Sahin）和厄兹莱姆-图雷奇（Özlem Türeci）这对有着免疫疗法研究配景的伉俪也看到了其庞大的潜力。他们顺势建立了几家公司，此中一家专注研究基于mRNA的癌症治疗要领，这家公司便是BioNTech。

图示：BioNTech首创人Ugur Sahin和Özlem Türeci(泉源：www.ft.com)

「当我们刚开始的时间，行业内有许多猜疑的声音，由于这是一项新技能，也没有颠末国度答应的产物，」Türeci说，「相较其他行业，药物开辟受到了当局的高度羁系，以是人们并不喜爱偏离他们有履历的门路。」

BioNTech和Moderna在没有任何获批产物，即无法直接红利的情形下对峙了多年，这要谢谢善士、投资者和其他公司的支持。

Moderna与美国国立卫生研究院（NIH）互助，并从国防高级研究打算局（DARPA）得到了数万万美元的资金，用于开辟包罗寨卡病毒在内的病毒疫苗。2018年，辉瑞公司与BioNTech签订了一项协议，开辟针对流感的mRNA疫苗。

「这项技能最初吸引我们，是由于其可以被用于流感，它具有很好的研发速率和机动性，」向导辉瑞病毒疫苗研发项目标Philip Dormitzer说道，「你可以非常敏捷地编辑mRNA，这对付像流感如许的病毒来说相称有效。我们每年必要更新两种疫苗，对付北半球和南半球来说都是云云。」

当新型冠状病毒发作时，Moderna和BioNTech已经花了数年时间对他们的技能举行微调。而当疫情扩散到全天下时，辉瑞和BioNTech预备马上转移，将流感研究偏向转向SARS-CoV-2。「这实在是我们的研究职员将流感卵白换成了冠状病毒刺突卵白，」Dormitzer说，「究竟证明，这并不是一个很大的奔腾。」

图示：mRNA针对SARS-CoV-2。(泉源：www.asbmb.org)

在几十年研究的底子上，科学家们依附多年的mRNA临床事情，以惊人的速率解开了SARS-CoV-2的谜团。2020年1月11日，中国研究职员颁布了该病毒的基因序列，Moderna的mRNA疫苗配方在48小时左右完成。到2月下旬，成批的疫苗已被运往马里兰州贝塞斯达市举行临床试验。特朗普当局的Operation Warp Speed举措也加快了它的研发，该举措向包罗Moderna在内的几种候选疫苗投入了数十亿美元。

在这一史诗般的完善机遇下，mRNA颠末约40年的研究倘佯后，最终进入了「答应之地」。科学前进以其典范的双速步调举行——一向迟钝地前行，然后一下子又突飞大进。

Faster, Faster!

「速率」和「迅速」是mRNA吸引DARPA和辉瑞公司的主要品格。

疟疾每年造成40多万人去世亡，此中大部门是幼儿。它不是由病毒或细菌引起的，而是由一种属于独立门类的生物体引起的，称为疟原虫。疟原虫有一系列的变形计谋来躲避我们的免疫体系。对付大多数疾病，你只需熏染一次，就能形成必然的爱护本领。但疟疾会动摇我们的细胞防备体系，使其有大概一次又一次地入侵乐成。这也使得疟疾很难被接种疫苗，现存的唯逐一种疫苗实在也并没有很好的成效。

上个月，一种基于RNA的疟疾疫苗得到了专利答应，该疫苗在小鼠身上表现出了盼望。「我们多年来一向在研究这种疫苗，但因为新冠疫苗的乐成，整个格式在已往6个月里产生了改变，」该疫苗的配合发明人、耶鲁大学医学院的科学家Richard Bucala讲道。

疟疾疫苗利用自扩增RNA（self-amplifying RNA），或saRNA，这与Moderna和辉瑞公司利用的mRNA技能有着玄妙的区别。新冠疫苗是通过前期注射全部的信使RNA来事情的，但自扩增RNA的设计是为了在我们的细胞内自我复制。这种复制粘贴功效在理论上意味着，每小我私家只必要微小剂量的疫苗就能有很大的免疫反响。

图示：自扩增RNA怎样发挥作用。(泉源：Cell)

「saRNA的复制功效是至关紧张的，」Bucala说。「辉瑞和Moderna疫苗必要大量的mRNA，制造本钱很高，这也是为什么它进入美国以外的很多国度的速率较慢的缘故原由。而有了saRNA，我们可以注射百分之一的剂量来到达同样的成效。这将使其更简单针对一种遍及的疾病举行范围化。」

然后是癌症。科学家们大概永久不会设计出一种针对癌症的单一疫苗，由于癌症不是一种单一的疾病，而是由100多种病症构成的「星座」，我们通常以身材上的发病部位来定名。

但是，假如我们能用「本身身材的治疗要领」来应对这几百种癌症，练习身材打击特定的肿瘤呢？

这便是BioNTech的癌症免疫疗法研究背后的思绪。它的事情道理是如许的：对付每个癌症患者，BioNTech从肿瘤中提取构造样本，举行基因阐发。然后依据该测试，该公司设计了一种单独定制的mRNA疫苗，它可以报告患者的细胞，去孕育发生与该特定肿瘤的特定突变相干的卵白质，然后免疫体系就学会了满身搜刮并清除雷同的肿瘤细胞。

这种阐发和设计的轮回，与BioNTech和Moderna敏捷阐发中国科学家对SARS-CoV-2的测序，确定打击的刺突卵白，并做出有用的治疗要领并无太大区别。「盼望我们能重新冠中学到的关于生产和制造mRNA的统统，可以交织融合到我们现成的癌症治疗上，」BioNTech的Özlem Türeci讲道。该公司现在正在举行「根本上每一种实体癌」的本性化疫苗的临床试验，这包罗玄色素瘤、乳腺癌和卵巢癌。

北卡罗来纳大学研究职员在《分子癌症》杂志上颁发的一份2021年阐发陈诉指出，癌症治疗要领比年来进展迟钝，但新冠疫苗的突破大概促进癌症疫苗的临床试验。「我们假想在不久的未来，用于癌症免疫治疗的mRNA疫苗将快速推进。」

好运泉源于高兴

2020年3月，贝勒医学院的疫苗科学家Peter Hotez并不以为mRNA技能会在与新冠病毒的反抗中起到决定性作用。他把赌注押在制药公司默克公司身上，该公司近来使用一种被称为泡性口炎病毒（VSV）的改进牲口病毒，开辟出了一种乐成的埃博拉病毒疫苗。但默克公司在其新技能于临床试验中失败后，制止了其新冠疫苗的生产。

Hotez以为默克公司的失败是关于科学的一个紧张教导，也是一个关于mRNA的警示。「对一种盛行病有用的技能大概不会对下一种盛行病有用，在你实验之前，你不会知道什么是有用的，这便是为什么我说如今称mRNA疫苗为古迹还为时过早。它们大概对下一个目的不起作用。」

纵然是mRNA的支持者也认可这一点。「这不是一个全能的子弹，它并不是对全部的事变都完善完好，」辉瑞的Dormitzer说。他在BioNTech的互助同伴也同意这一点。「我并不声称mRNA是统统的圣杯，」Türeci说，「我们会发觉，对有些疾病mRNA会特别的乐成，有的疾病则否则。但我们要为每一种感染病逐一试验。」

或许科学机构会得出结论，这项技能在盛行病中得益于一个奇特简洁的克星。「冠状病毒大概是我们在当代看到的最简洁的疫苗目的之一，」Hotez也同意，「现在我们对它所做的统统都很有用。」

或许我们很荣幸。但运气是预备事情的后期阶段。冠状病毒是一个简单的目的，但只是由于科学让它变得简单。

四年前，在阿拉伯半岛和韩国发作中东呼吸综合征后，来自美国国立卫生研究院、范德堡大学、达特茅斯学院等机构的18位科学家颁发了一篇关于冠状病毒最明显特性：刺突卵白的形状和举动的细致研究。这篇论文解读了病毒的神秘和缺点，实在早在这个微小的病原领会让整个天下停摆之前，就已经有人针对它研究了。他们在2017年的论文中有预见性地总结道：「我们的研究为基于布局的冠状病毒疫苗设计提供了底子。」

假如没有这项「探测事情」，mRNA的敏捷突破大概不会产生。

今日的疫苗是在科学的乐成中铸造出来的，但也是在科学的失败中诞生的。几十年来，研究职员一向在高兴设计一种可行的HIV疫苗，很多观看家以为这个范畴是一个去世胡同。但一篇新的论文以为，这些重复的失败迫使HIV疫苗研究职员将大量的时间和款项耗费在惊奇的、未经证明的疫苗技能上——好比合成mRNA和为强生疫苗提供动力的病毒载体技能。

撰写该论文的麻省理工学院经济学家杰弗里-哈里斯（Jeffrey E. Harris）写道：「近90%进入临床试验的新冠疫苗利用了『可以追溯到HIV疫苗试验原型』的技能。」他指出，假如一种HIV疫苗乐成了，其背后的公司就会大获全胜，但实在疫苗范畴的全部竞争者也都奉献了团体才智。HIV疫苗接种的多次错误启动，生孕了新技能的发作，并关心开创了一个大概的新疫苗黄金期间。

前进之树

可以称此次破记录的疫苗研发历程为好运，但我们也可以称它为真正的才智。

「五年前，我们对mRNA还一窍不通，」美国国立卫生研究院的Mascola讲道，「而五年后，我们每小我私家都对它很相识。大概此时现在，我们正处于对另一种技能的无知状态。这也是为什么mRNA是一个云云漂亮的科学故事，这么多的研究职员、善士、当局构造和公司，在一项最初应用微乎其微的技能上负担了庞大的危险。」

作为科学前进的比方，我偶然会想象一棵树的生命周期。底子科学研究种下了种种百般的种子，此中有些种子完全失败，研究毫无希望；有些种子酿成了小灌木，代表研究没有完全失败，但却没有孕育发生什么代价；而有些种子则着花效果，成为高耸入云的大树，结出丰富的果实。科学家、公司和技能专家摘下这些果实，酿成转变我们生存的产物。多年来，mRNA技能看起来就像一棵灌木。而在2020年，它在大庭广众之下着花效果。

图示：小小的种子可以长成参天大树。

你无法在某项研究的早期阶段知道，这是一个小水花照旧一场革命。纵然是一场革命，你也无法知道是什么样的革命。辉瑞公司由于mRNA对流感的潜伏作用而踏足mRNA研究，却在反抗完全差别的新冠病毒时制造了汗青。这种不确定性的危险，正是当今浩繁国度应该鼓舞底子科学和高度新鲜研究的缘故原由。

mRNA的成功，从落伍的研究到突破性的技能，不是一个好汉的劳绩，而是一群好汉的劳绩。

假如没有Katalin Karikó为mRNA技能所做的艰难高兴，天下上就没有Moderna和BioNTech；假如没有当局的资助和慈善奇迹，这两家公司大概会在2020年疫苗乐成之前停业；假如没有HIV疫苗研究的失败迫使科学家们在生疏的新范畴开发新的门路，我们大概还对怎样使技能发挥作用一窍不通；假如没有一个国际科学家团队在几年前解开冠状病毒刺突卵白的隐秘，我们大概还对这种病原体一窍不通，更别提设计出疫苗。

mRNA技能诞生于很多种子的种下和培养！

原文链接：http://www.theatlantic.com/ideas/archive/2021/03/how-mrna-technology-could-change-world/618431/