Carmen Sandi回想起本身当初的猜疑。作为瑞士联邦理工学院的举动神经科学家，她一向有种预感，即要害神经回路内部的运动大概正是孕育发生发急感情的要害，而这显着凌驾了大脑细胞及其之间突触联络的范畴。她于2013年开始的相干试验评释，参加发急相干举动的神经元的确会体现出特别：其线粒体（常被形貌为细胞能量发电厂的细胞器）状态不正常，其能量生产本领远低于康健程度。

这些效果评释，线粒体大概参加了动物的应激相干症状。但这一思绪与其时大部门神经科学家所抱持的“大脑以神经突触为中间”的研究偏向南辕北辙。对付Sandi的看法——发急个别（至少在大鼠体内）中的要害神经元内部线粒领会激发症状，许多同事表现难以担当。

Sandi表现，“每当我拿出相干数据，同事们都市说「想法很有味，但你肯定搞错了」。”

▲ 图：洛桑瑞士联邦理工学院举动神经科学家Carmen Sandi猜疑，细胞供能不敷导致发急症患者缺乏生存动力。

然而已往十年里，越来越多的科学家参加她的行列，盼望探究线粒体在维持人体康健之外，是否还左右着人类的生理康健状态。他们还深入探究，线粒体是否会影响人们在压力症、发急症以致烦闷症方面的反响。

只管现在大部门证据较粗浅，但已经充足证明这些负面感情与线粒体之间的实质性联系关系。线粒体彷佛的确对压力反响有偏重要影响，其既是压力反响的介质，又是压力反响的侵害目的。从事此研究的一部门研究职员以为，压力反响乃至很像线粒体在与体内神经体系之间举行交互时孕育发生的一种和谐效应。

来自哥伦比亚大学欧文医学中间的Martin Picard（他的试验室也帮忙开展了这项研究）表现，“我以为线粒体的作用被低估了。如今，科学家们可以探究这种细胞器的紧张意义，及其大概对将来的治疗思绪孕育发生如何的影响。”

▲ 图为哥伦比亚大学欧文医学中间研究员Martin Picard，他向导的试验室，专门研究线粒体与生理生物学征象之间的干系。

线粒体与生理康健

线粒体是庞大（真核）细胞内的一种微小布局，可制造三磷酸腺苷（简称ATP，是大多数代谢历程中的化学燃料）。加拿大维多利亚大学研究副主任Lisa Kalynchuk表现，“ATP是一种能量情势，可以或许包管活细胞在生存状态下发挥既有作用。”这种细胞器是陈腐入侵者——即共生细菌——遗留下的渣滓物。这些共生细菌约从20亿年前开始与宿主细胞相融合，专门卖力孕育发生能量。顺带一提，线粒体中携带的DNA少少，只有37个基因，携带量远低于任何其他活细胞身分。

将线粒体与疾病联络起来的思绪，最早显现在1975年。其时，耶鲁大学的Douglas Wallace及其同事形貌了线粒体DNA与遗传疾病之间的联系关系。到上世纪九十年月，研究职员将线粒体DNA突变与其他多种情形联络起来，发觉每5000人中就有1人患有遗传性线粒体疾病，结果大概包罗糖尿病、目力与听力题目、进修困难症及其他疾病。不外直到近来十年左右，科学家们才真正开始探究线粒体在生理康健与幸福感方面的作用，格外是在压力症、发急症与烦闷症范畴。

Sandi的想法源自直觉，她以为线粒体大概会转变某些脑部回路的运作方法。只管大脑仅占成年人体重的约2%，但却会斲丧失人体摄入的全部氧气中的20%。她假设，要害神经回路中细胞产能不敷，大概导致发急症患者缺乏动力并感触自卑。

Sandi实验让试验小鼠参加社会品级体系，并发觉发急水平较低的动物更有大概得到上风职位地方。进一步研究评释，对付这些发急水平较低的动物，其伏隔核中的线粒体每每本领更强——伏隔核正是大脑当中卖力实现鼓励举动与高兴的紧张构成部门。

其他试验室研究也进一步展现了压力与线粒体之间的联络。2018年，Picard与本年年头去世的压力研究先驱Bruce McEwen颁发了一项对23项线粒体及发急症研究效果的综述，提到此中19项研究评释“生理压力会对线粒体孕育发生严峻的负面影响”，而其他4项也表现出压力之下线粒体在巨细或功效层面显现了反响。

柏林天然汗青博物馆的Anke Hoffmann与德国普朗克精力病学研究所的Dietmar Spengler于2018年颁发一篇论文，通过证据汇总评释，线粒体可以介导大脑对初期生存压力孕育发生的布局及功效性反响，并在此历程中充任“亚细胞底物”。线粒体功效与生理康健之间的试验证据仍旧处于试验性阶段，并且存在严峻的范围性，但却足以吸引更多科学家深入研究。

线粒体间的对话

仍有一个谜团在于，线粒体在压力下会产生哪些改变。Picard就此推测：压力会触发肾上腺细胞开释皮质醇激素，线粒体的改变也由此开始。在细胞中，线粒体（共同另一种细胞器，即内质网）将把胆固醇转化为皮质醇，以合成激素，随后皮质醇会通过血液传遍满身。专门的受体将把皮质醇带入细胞核，在此中激活约1000个基因，关心细胞为“斗争或逃跑”反响做好预备。但也有受体将部门皮质醇输送至线粒体内，在那边皮质醇与线粒体DNA相互作用，从而使能量生产越发有用。

实在，肾上腺中的线粒领会孕育发生应激激素，这部门应激激素会通报到身材到处的其他线粒体，从而孕育发生团体的应激反响。Picard表现，“这种反响在差别器官之间制造了一种漂亮的线粒体交换，但这种交换的方法还未被遍及商议与探究。”

▲ 图：线粒体是怎样孕育发生应激激素的。

当线粒体相应这些信号举行调解时，它们大概会转变形状，从豆状布局变为细长的面条状布局，并相互破裂或融合而转变形状。这种融合及裂变历程大概导致细胞伤害乃至去世亡。Picard将这种征象比方为「交际伶仃」——当线粒体之间无法相互对话时，情形会更糟。

要想确定压力怎样影响脑细胞中的线粒体，就必定会给动物带来严峻幸福，这明显不行能举行人体试验。但少数新的探究要领，为我们带来了破解谜团的紧张线索。

此中一项紧张研究源自2019年的生理神经内排泄学试验，由Picard试验室博士后研究员Caroline Trumpff向导。她和她的互助者，匹兹堡大学的Anna Marsland与Brett Kaufman，研究了康健中年人的一小部门细胞样本，并发觉急性生理压力与漂移在细胞之外的线粒体DNA的快速激增之间存在联系关系。此类线粒体DNA片断，通常会在与损害或疾病相干的粉碎性情形下开释，且男性的严峻水平高于女性。

对这种“与压力相干的线粒体伤害的产生方法”的研究事情仍在举行中。Sandi表现，一种大概的解说是，线粒体对压力孕育发生了过分反响，并导致其孕育发生了过量活性氧分子——这种分子对细胞具有毒性。

▲ 图：线粒体可以相互毗连、相互融合，并依据细胞的必要与情况信号相互分散。

科学家们彷佛也认同ATP在此中的作用。Picard表现，“人体一定对外界具有敏感性，尔后在内部做出反响——这种本领的焦点是能量。”研究评释，压力过大的动物大概会按捺ATP的孕育发生，并给包罗细胞破裂在内的多种生理历程造成侵害。这种侵害在海马体中表现得尤其显着，而大脑中的海马体布局正是处置惩罚影象编码、进修、感情以及压力处置惩罚的要害部位。海马体的一项格外之处在于，纵然是在成年哺乳动物体内，也有证据评释其可以或许不停孕育发生新的神经元。

只管线粒体在人体中遍及存在，但其在差别构造乃至是差别细胞中每每出现出纷歧样的布局与明白的功效多样性，这种多样性，也在线粒体伤害方面有所表现。正如德国海因里希·海涅大学的Carmen Menacho和Alessandro Prigione在2003年6月颁发在《国际生归天学与细胞生物学杂志》上的论文所言，线粒体通常会被锚定在神经元内的要害位置，比方突触周边，明显是为了关心它们发挥功效。线粒体效应也有大概通过大脑中的非神经胶质细胞发挥作用，比方经过鞘磷脂中包裹神经元的少突胶质细胞，以及卖力支持神经元康健的星形胶质细胞等。神经元偶然候会将受损的线粒体通报给星形胶质细胞来消除线粒体，星形胶质细胞随后会通报回康健的线粒体。而一旦过大的压力粉碎了大脑地区内（如伏隔核）的此类历程，则有大概激发发急症。

施以干涉

Kalynchuk指出，精力病学必要新的治疗药物，通过对线粒体的针对性干涉拯救那些饱受压力症、发急症或烦闷症困扰的人们。她的试验室正在研究一种名为「reelin」的大细胞外卵白的潜伏抗烦闷作用，reelin可以或许为细胞迁徙提供支架，并促进细胞间通讯。在试验动物中，压力的确会低落动物体内的reelin程度，而这种降落彷佛源于线粒体的反响。2020年1月颁发的开端研究效果表现，reelin在雄性老鼠体内的测试的确发挥了精良的成效；Kalynchuk的小组还打算验证其在雌性老鼠体内的作用。

Sandi的试验室早在2017年就已经证明，抗发急药地西泮（稳固）可以或许加强大鼠线粒体的功效。她和同事们还在客岁1月证明，加强线粒体的增补性（乙酰基L-肉碱）可以或许爱护小鼠免受雷同于人类的烦闷症影响。她现在正在与制药企业互助进一步开展临床前研究，探究可进步线粒体产量的疗法，同时积极网络与线粒体功效相干的代谢物信息。

Picard则对开辟针对线粒体的药物疗法持相对猜疑的态度。作为替换方案，他发起通过举动干涉（比方活动）改进线粒体功效。他表现，活动才是“线粒体的最佳补剂”。

压力这种元素非常庞大，无法归结为单一缘故原由大概简洁征象。杜克大学分子生理研究所的Matthew Hirschey猜疑，皮质醇才是线粒体与压力间干系的重要驱动力，固然代谢机制也有影响，不外他夸大这些还不是全部。他在一封采访邮件中写道，“线粒体对付康健的神经功效固然非常紧张——神经元黑白常活泼的细胞，必要大量能量才气孕育发生行动电位，是以离不开线粒体的支持。但是，外界生理压力究竟是否以及怎样影响神经元线粒体的功效，现在还不太明白。”

对他而言最紧张的是，证明线粒体在发急症及压力生理反响中的现实作用。幸亏这一课题已经吸引到越来越多的研究职员，他们将在将来几年内尽力以赴打击这道困难。