阐发职员在制剂研究中应做好哪些事情？怎样在看似枯燥的事情中提拔进展本身？方才从事阐发的职员从哪些方面举行切入？作者联合案例和事情履历举行一个扼要阐发，抛砖引玉，接待商议！

01研究API的降解途径

拿到一个新项目，在未开始详细试验前，应检索参比制剂相干信息，API中英文献、FDA评估陈诉、日本IF文件、国表里药抵押量尺度，并对文献中API的降解杂质、降解途径和机理举行汇总，包罗固体状态、溶液状态等多种情形。假如为衔接古人的项目，还应对已稀有据举行体系阐发和总结。

比方依据文献报道，氨氯地平在光照、氧化条件下会孕育发生雷同的降解杂质（见图1）。

图1. 氨氯地平的降解途径和降解杂质

在对差别溶出曲线举行观察时，会碰到差别pH值的溶液，供试品在差别pH值溶液中的稳健性怎样？这些必要举行观察，采纳API举行观察即可。偶然API在对比品溶液中的稳健性也必要研究（见图2）。

假如制剂工艺中采纳了湿法制粒、高温干燥、微分解等工艺，那么API在这些条件下有无降解，此中某种水解杂质是否有增添，晶型在溶解或干燥的历程中有无晶型的转化，这些都是要阐发职员要相识的。当工艺中大概会打仗湿、热、光照等与条件时，应对中心产物或中心体的贮藏时间、贮藏条件举行观察，把握其降解水平、条件的敏感性，采纳好须要的爱护步伐。

图2. 氨氯地平的乙醇溶液光稳健性观察

在对降解杂质、降解途径举行研究时所采纳的要领应具有较好的专属性，在制剂处方开辟早期，可在杂质谱阐发的底子上选择药典或文献中比力成熟的要领。

举行降解途径研究中，应重点存眷或确认在某种条件下的降解情形与国内文献是否同等，如氧化、酸碱水解、光照、高温、高温+高湿等条件。如依据原辅料相容性根本道理阐发，有大概存在相互作用，那么应该选择出适当的检测要领，如氨氯地平USP要领就可以检测乳糖、葡萄糖、半乳糖和氨氯地平的加合物（见表1），这些杂质与所采纳的处方有关，假如有的尺度中没有划定这些杂质，阐明大概没有采纳乳糖等辅料，是以制剂的杂质阐发与API是有必然差别的，必要联合处方工艺乃至加快恒久试验效果一路去阐发（见图3）。

表1. USP氨氯地平片有关物质限度表

图3. 奥美沙坦酯片加快6月降解杂质DP-1研究图谱

在API的降解途径研究阶段，对文献检索是否全面？了解与驾驭是否到位？非常紧张，不但要求阐发职员要具有较高的检索本领，更必要具有较高的英文阅读本领、规律阐发本领。不要仅仅从“检测样品”的角度去思量题目，必要站在整个项目标宏观角度，“质量研究”的角度去思量题目，必要自动共同制剂举行阐发研究。

02研究API的溶解性和溶液稳健性

制剂样品中API的溶解性和溶液稳健性影响着终极质量尺度的创建、历程中制剂样品效果的正确性。那些对付质料药检测中用到的溶解溶剂，对付制剂而言则纷歧定实用，如某API有关物质溶剂为纯乙腈，但是制剂中因为辅料的影响利用纯乙腈每每会导致API的溶解度低落，这时大概必要思量在有机相中参加少量水相来增添制剂中主药的溶出和溶解，但是溶液稳健性仍要举行观察。

当API为手性药物必要检测异构体时，假如一定采纳正相体系，那么API在异丙醇、无水乙醇、正己烷等中的溶解度也是必要重点观察的，这有助于在要领开辟历程中评估所采纳的溶剂、样品处置惩罚方法。

通常统一份溶剂，单独API的溶解度会比API+辅料的溶解度大，但这也与API的布局式、处方中辅料的种类和量有关，有些辅料可以或许转变终极溶液的pH，影响API的溶解度。阐发职员应该相识API的布局式以及pKa、溶解度、pH依靠性等特点，也要相识处方中所用的辅料的名称、性子、用量情形，不要在做制剂阐发时连处方构成还不清晰。

阐发职员偶然在样品配制历程中可以测定一下溶液的pH，这大概有助于要领的开辟与创建。如某药物在酸性条件下（如pH值1-2）条件下稳健，而制剂溶液因为辅料的缘故原由溶液产生了pH转变，那么其稳健性就大概会受到影响，导致效果禁绝确，以是应该对溶剂举行优化筛选观察。

样品溶液（如含量、含量匀称度、溶出、有关物质等）的稳健性在检测中很紧张，阐发职员必要评估溶液是否稳健，可以采纳归一化法，观察在室温、冷藏、避光等条件下的稳健性情形，假如不稳健，应相识降解速率怎样？有哪些降解产品显现？主峰面积改变%（通常以为含量、溶出等主峰面积RSD小于2.0%可以担当）？哪些条件可以淘汰或幸免降解？选择低温储存样品、在短时间内测定、利用UPLC、照旧短色谱柱可以办理稳健性题目吗？

03多把握一些原辅料相容性知识

辅料自己是一种具有某种官能团的化学物质，这些官能团在制剂的正常贮藏条件下或加快条件下大概与API产生相互作用，是以辅料不克不及以为是惰性的。辅猜中常见的影响身分有水分、pH值等，当主药对湿度敏感时，水分限度便是一个要害的身分，是以偶然必要操纵辅猜中水分的含量。很多药物的水解反响或氧化反响均受pH值的影响，是以当发觉这种影响存在时，差别厂家泉源的辅料或差别型号的辅料就必要观察和订定内控尺度。常见辅料官能团及其功效见表2。

表2. 常见的辅料基团及其功效

假如辅料与主药相互作用，孕育发生的杂质分子量大概比主药大，也大概比主药小，这意味着在HPLC中大概比主药先出来，也大概后出来，离子型的杂质大概就先洗脱出来（好比氨氯地平的加合物杂质），对付中性的杂质大概后洗脱出来。

乳糖和盐酸氟西汀会产生作用，这是一个典范的美拉德反响。参比制剂与两个仿制药在加快条件(40°C/75% RH)比拟研究评释，降解杂质纷歧致，研究评释这与辅料的范例和处方中的用量有关（见表3）。

表3. 盐酸氟西汀制剂在加快条件(40°C/75% RH)的稳健性比拟

原辅料相容性试验对制剂有关物质等检测要领选择和优化，以及质量尺度的创建具有紧张提示或引导意义。

04多相识一些HPLC法在制剂阐发中的应用

HPLC法是制剂阐发中最常用的要领，是以应该多相识HPLC法的特点，如反相色谱、正相色谱、离子对色谱法；熟习并逐步积存种种检测器的范例和应用特点，如ELSD、RID、UV、PDA、FLD、CAD等，可以用于没有UV汲取、有UV汲取、弱UV汲取等物质的检测。差别的试验目标存眷重点是纷歧样的。

通常HPLC法有如下应用：

（1）批查验和稳健性观察：辨别、溶出度、有关物质、异构体、含量匀称度、含量测定

（2）工艺验证：混淆匀称度、溶出曲线

（3）干净验证：必要敏锐度较高、专属性好的HPLC法

在有关物质研究中，制剂生产或稳健性中孕育发生的杂质应举行研究和操纵，HPLC要领应可以或许对全部已知杂质和未知杂质举行分散，具有必然的专属性（空缺辅料不滋扰、与有关物质分散、峰纯度切合要求）、重复性（周密度）、定量（线性、范畴、LOD、LOQ、接纳率），耐用性较好。偶然质料药所利用的有关物质要领实用于制剂，偶然不实用。当工艺杂质、降解杂质较多时可以思量在质料药的要领底子上举行优化，重点观察辅料滋扰情形、溶剂选择情形。

05了解降解试验的作用

通常，降解试验具有如下作用：

（1）要领开辟与验证阶段观察要领的专属性

（2）快速确定API和制剂的降解途径，降解杂质

（3）辨认哪些是API的降解杂质，哪些是API与辅料相互影响才孕育发生的降解杂质

（4）观察API的稳健性和对某种条件的敏感性

（5）观察API和制剂在液体或固体状态下的稳健性

（6）研究在高于加快条件下API或制剂的稳健性，引导包材的选择和贮藏条件

（7）研究API或制剂在热、酸碱水解、氧化、光照、高温高湿等条件下的降解机理

在做降解试验时，每种药物的降解条件都是纷歧样的，引导原则天然不会划定详细的降解条件。在处方工艺开辟历程中，阐发职员应该研究降解条件，最好应多次举行重复，观察其重现性（格外是当采纳降解溶液作为体系实用性溶液的时间），可以采纳制剂也可以采纳API+辅料的情势。降解水平普通为主药降解5%-10%，但偶然假如产生显着的次级降解也可得当低落水平。

普通降解条件为：

（1）热：室温、40℃、50℃、60℃

（2）光：ICH引导原则

（3）湿：75%RH

（4）酸：0.1mol/L盐酸

（5）碱：0.1mol/L氢氧化钠

（6）氧化：3%H2O2、AIBN、BPO等

（7）湿热：50℃+75%RH

必要细致的是，阐发职员应清晰每一项降解的机理和水平，与分成职员举行好相同，不宜降解过分，导致降解试验失真。有些降解试验效果纷歧定可以或许真实反应出来，必要表现出必然的相干性和猜测性。

06存眷样品溶液的制备要领

有些制剂阐发中，采纳已有尺度中的供试品溶液制备要领，纷歧定可以或许对主药举行完全提取。假如理论阐发某总混样品中主药含量应为100%，现实只有97%，那么应该联合工艺丧失、取样代表性、阐发要领样品溶液制备历程等方面举行综合阐发。

比方，在Starlix ®和盐酸二甲双胍复方制剂中，在接纳率试验中，发觉二甲双胍的接纳率很低，早先以为是溶剂提取不完全，是以采纳了差别溶剂举行观察，效果仍没有改进（见表4）。岂非是二甲双胍与某个辅料在溶液中产生了相互作用？这时应该怎么研究呢？阐发职员采纳二甲双胍与全部辅料举行干混淆，然后逐一去失一个辅料，配制成溶液，效果评释当去失交联羧甲基纤维素后，二甲双胍的接纳率及格了，达99.7%（见图4），这阐明二甲双胍与交联羧甲基纤维素大概在溶液中产生了反响，机理见图5。

表4. 差别溶剂下二甲双胍的提取接纳率 图4. 差别辅料构成下二甲双胍的提取接纳率

图5. 二甲双胍与交联羧甲基纤维素官能团的相互作用

这个例子阐明，辅料在固体时与API没有相互作用，但是在溶液中却产生了作用。以是在制剂配制成溶液或设计处方时应思量多种身分，如所选溶剂的构成，是纯有机相照旧纯水相，或二者的比比方何；正相阐发时普通为非极性和极性溶剂的混淆物。提取接纳率与溶剂（种类、量）、提取条件（时间）、辅料构成、溶液中的主药和辅料的理化性子有关。

一个好的阐发职员碰到题目时应该可以或许对这些题目举行解说，历程中要不停与合成职员、制剂职员相同。

07在详细事情中提拔本领

在药物研发整个链条中，与阐发打交道较多的是合成、制剂，随着我国研发思绪和理念的改变，已经早已不存在哪个更紧张的题目了，药品从立项到上市整个历程中任何一环都同样紧张，没有主次。

在制剂阐发中，研发阐发职员与QC职员有很大的区别，必要研发阐发职员在设计要领、方案时多思量科学性、合规性、规律性；同时还要分身种种服从，好比溶出曲线检测时大量样品怎样高效检测？正确检测？采纳UV法？UPLC法？HPLC短柱？稀释落伍样？直接进样？这些都要举行全面考量。从事制剂阐发，也要懂制剂，懂某个品种处方工艺设计的思绪和要害点、操纵点。在详细实践中多思索、多总结，不要范围于阐发自己，在实践中前进才是阐发职员提拔本身的偏向。

研发阐发职员要熟习法例，不但仅是质量研究方面的，在合成、制剂、注册、医学、专利、GMP、QC、QA等各个方面都要熟习才行。阐发是一个全面的事情，必要在历程中相互了解、包涵、相同，相同可以办理统统题目！阐发不但仅是一份事情，更是一份责任，由于企业里全部关键的人都面临统一个客户——CFDA！

制剂阐发职员在现实事情中会积存起大量的数据，这些数据怎样发挥更大的作用？作者想用两个字举行归纳综合—— “操纵”，延伸讲便是泉源操纵、历程操纵、重点操纵、全面操纵。要细致数据间的干系，数据表现出来的规律干系、制剂处方工艺中袒露出的题目，是物料、中心体的属性题目，照旧工艺题目？怎样包管批间的均妥当性，重现性？每每必要对峙“操纵”的理念。

阐发职员不但仅是检测样品、质量研究、稳健性观察、创建尺度、开辟要领、要领学验证，更紧张的是要领、数据、题目等背后的为什么，要知其然，知其以是然。

总之，制剂开辟中，阐发职员应细致的事变远远不止上述内容，阐发职员要多总结、多思索、多相同、多包涵，为项目做到卖力！

（内容泉源：药事纵横 由小细节整顿编辑）